Células asesinas armadas con enzimas. Esta es la ingeniosa estrategia desarrollada por investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center para hacer llegar a las células tumorales un tratamiento que administrado directamente en vena resulta tóxico para el organismo. La aproximación, cuyos resultados se publican en Nature Chemical Biology, abre nuevas posibilidades para el desarrollo de linfocitos T-CAR capaces de producir o activar fármacos en cáncer.
Linfocitos T-CAR: una estrategia contra el cáncer cuyo potencial completo todavía no ha sido alcanzado
Una de las aproximaciones estrella de la inmunoterapia contra el cáncer es el desarrollo de linfocitos T-CAR. Esta estrategia utiliza linfocitos de los propios pacientes y los modifica para que expresen receptores de antígenos quiméricos (CAR en sus siglas en inglés) dirigidos a reconocer de forma específica antígenos de las células tumorales y activar el sistema inmunitario frente a ellas.
En la actualidad existen diversas terapias basadas en linfocitos T-CAR aprobadas, dirigidas a leucemia linfoblástica aguda de células B. Un ejemplo de ellas son las que se realizan en el Hospital Clínic de Barcelona o en el Hospital Gregorio Marañón de Madrid.
No obstante, todavía existen algunas limitaciones importantes para las terapias CAR-T, como también se llaman. Por ejemplo, el éxito de estas terapias depende de que las células tumorales presenten los antígenos para los que se diseñan y, ante la presión selectiva de los T-CAR, es posible que dejen de producirlos. Otra limitación es que, debido a diferentes factores, los linfocitos modificados pueden “agotarse” y dejar de activar la respuesta inmunitaria contra las células tumorales. Además, funcionan peor en tumores sólidos debido a la menor accesibilidad a estos tejidos y no hay que olvidar que el tratamiento presenta sus propios efectos adversos.
Transformando los linfocitos T-CAR en microfarmacias
Los investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center han explorado, con éxito, una nueva aplicación de los linfocitos T-CAR: la activación de fármacos de forma local, en la región donde se localice el tumor. El equipo ha convertido a los linfocitos T-CAR en microfarmacias capaces de liberar una enzima en la zona donde se encuentran las células tumorales, que activa un potente agente citotóxico contra el cáncer.
El agente citotóxico en cuestión, conocido como AMS, es altamente tóxico para el organismo y no puede ser administrado de forma sistémica. Sin embargo, aplicado de forma local representa una oportunidad muy buena para eliminar las células tumorales.
Las células humanas, y, por lo tanto, los linfocitos T-CAR modificados no pueden producir AMS, por lo que los investigadores descartaron la posibilidad de modificarlos para producir este agente. No obstante, las células humanas sí pueden producir enzimas, proteínas con actividad catalítica.
Los investigadores plantearon entonces un sistema que “ocultara” la toxicidad de AMS para el organismo y se activara únicamente en la región del tumor. Por una parte, el equipo generó un profármaco de AMS, consistente en el agente citotóxico unido a un grupo molecular que impidiera su toxicidad. Por otra, generó linfocitos T-CAR que reconocen antígenos concretos de las células tumorales y además pueden producir una enzima recombinante que libera o “descubre” al agente citotóxico AMS.
El sistema funciona de la siguiente forma: cuando las células T-CAR detectan las células tumorales que expresan el antígeno se activan y producen la enzima que liberan al exterior. En esa región donde se encuentran el tumor y los linfocitos TCAR, el profármaco (que fue administrado de forma sistémica) es transformado en compuesto citotóxico, que actúa contra las células tumorales presentes. Todo esto, además de la propia acción de los linfocitos como activadores del sistema inmunitario.
“Las llamamos células SEAKER, por “linfocitos asesinos sintéticos armados con enzimas” (del inglés synthetic Enzyme-Armed KillER cells)”, señala David A. Scheinberg, director del Programa de Farmacología Molecular en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center y uno de los directores del trabajo. “Estas células combinan el poder de identificar dianas de las células inmunitarias con la capacidad para generar localmente un fármaco anticáncer con doble efecto”.
El equipo ha probado la estrategia de las células SEAKER in vitro, en células en cultivo, así como en diferentes modelos de ratón. En los diferentes escenarios su eficacia para eliminar las células tumorales fue superior a la de los linfocitos T estándar.
La posibilidad de convertir a los linfocitos T-CAR en factorías celulares que liberen antígenos o moléculas terapéuticas de forma local en los tumores ya existía y es algo sobre lo que diferentes laboratorios están trabajando. La novedad del trabajo reside en que en este caso los linfocitos T-CAR producen una enzima que activa de forma local un pequeño fármaco.
Los investigadores destacan múltiples ventajas para las células SEAKER. Por una parte, existe la posibilidad de utilizar otros compuestos citotóxicos y otras enzimas activadoras, por lo que el equipo considera su estrategia como una plataforma flexible.
Otra ventaja es que tanto las enzimas secretadas por los linfocitos como el agente citotóxico pueden difundirse por el tejido, por lo que potencialmente podrían resultar útiles en tumores sólidos. Además, el sistema permite eliminar a las células tumorales que no producen antígenos en el caso de tumores heterogéneos. Por último, la función principal de las células SEAKER de producir y la enzima activadora y liberarla en el entorno del tumor se mantiene en el caso de que los linfocitos pierdan su función inmunitaria y “se agoten”.
Del laboratorio a la práctica clínica
Como toda terapia en investigación, deberán realizarse más estudios para confirmar la efectividad de las células SEAKER y evaluar su rendimiento en un contexto clínico.
De momento la empresa CoImmune ha obtenido la licencia de la tecnología para desarrollar ensayos clínicos en humanos. “Hay una oportunidad para entender mejor las limitaciones de las células T CAR y específicamente diseñar nuevas opciones de tratamiento que tengan el potencial para enfrentarse a los retos de eliminar masas tumorales y toxicidad”, señala Charles Nicolette, director ejecutivo en CoImmune. “Esta emocionante colaboración nos pone en una posición en la que podemos evaluar esta aproximación completamente nueva que podría proporcionar una nueva opción terapéutica para los pacientes con tumores sólidos”.
Desde el Memorial Sloan Kettering Cancer Center también se muestran optimistas. “La colaboración con CoImmune es emocionante porque necesitamos una empresa para continuar esto y escalar y producir un producto estandarizado”, ha señalado el Dr. Scheinberg, quien destaca que la tecnología de las células SEAKER podría utilizarse para producir fármacos para otras enfermedades.
Referencia: Gardner, T.J., Lee, J.P., Bourne, C.M. et al. Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ. Nat Chem Biol (2021). https://doi.org/10.1038/s41589-021-00932-1
Fuente: Sloan Kettering Institute Scientists Retool CAR T Cells to Serve as ‘Micropharmacies’ for Cancer Drugs. https://www.mskcc.org/news/sloan-kettering-institute-scientists-retool-car-cells-serve-micropharmacies-cancer-drugs
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