Mutaciones que protegen al corazón de daño por la hipertensión
Amparo Tolosa, Genotipia
Hasta hace poco, los pacientes con mutaciones de ganancia de mutación en la proteína PDE3A representaban un misterio a nivel clínico. Este tipo de mutaciones producen una enfermedad autosómica dominante, caracterizada por una presión arterial elevada (hipertensión) y la presencia de dedos inusualmente cortos (braquidactilia).
Si no son tratados, los pacientes con hipertensión y braquidactilia asociadas a PDE3A mueren alrededor de los 50 años, habitualmente por accidente cerebrovascular. Sin embargo, no desarrollan los daños cardíacos característicos de una persona con hipertensión crónica. La hipertensión, especialmente a lo largo de toda la vida, suele derivar en daños para el corazón, que se ve forzado a adaptar el bombeo de sangre y reforzar algunas estructuras. Los pacientes con hipertensión y braquidactilia, por el contrario, no muestran hipertrofia ni fallo cardiaco.
Un reciente estudio, dirigido por Enno Klussmann, investigador en el Centro Max-Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz ha resuelto el misterio, con potenciales implicaciones para el tratamiento del daño cardiaco agudo. El equipo ha encontrado que las mismas mutaciones que inducen resistencia vascular e hipertensión refuerzan y protegen al corazón de posibles daños.
Efectos diferentes de la ganancia de función de PDE3A en los vasos sanguíneos y en el corazón
PDE3A es una proteína fosfodiesterasa que a través de su participación en la señalización mediante mensajeros secundarios (como el AMPc), interviene en múltiples procesos. Por ejemplo regula la agregación de plaquetas y la contracción del músculo liso de los vasos sanguíneos.
A través de estudios previos, los investigadores habían encontrado que las mutaciones de ganancia de función contribuyen a la hipertensión actuando precisamente a través del músculo liso, aumentando la resistencia vascular al paso de la sangre.
Ahora, a partir de modelos en rata, donde han introducido mutaciones de PDE3A presentes en pacientes que recapitulan la enfermedad, y modelos celulares, los investigadores señalan que el efecto protector parece producirse a nivel de las células cardiacas.
Los resultados muestran que las mutaciones de PDE3A analizadas (dos cambios de aminoácido detectados en pacientes) protegen del daño cardiaco, tanto del que se produce asociado a la hipertensión, como al inducido por el compuesto isoproterenol (vasodilatador periférico que actúa a nivel de receptores beta adrenérgicos e induce hipertrofia) .
Esta protección se produce por un aumento en la actividad de la enzima PDE3A (mediada por la producción de dímeros de la enzima) e implica adaptaciones en la expresión génica y en el flujo de iones calcio, proceso clave para la contracción muscular.
En este proceso los investigadores destacan la importancia de la localización de PDE3A. Existen diferentes isoformas de la proteína, localizadas en distintos compartimentos de las células cardiacas, que pueden favorecer que se produzcan cambios locales en la señalización mediada por PDE3A. Por ejemplo, dos de las isoformas se encuentran en el retículo sarcoplásmico. Este sistema membranoso almacena iones calcio y regula su liberación en el citoplasma, lo que activa la contracción múscular. “En las células musculares del corazón modificadas mostramos que los iones calcio permanecen en el citosol más tiempo del usual” señala Maria Ercu, investigadora en el laboratorio de Klussmann. “Esto podría aumentar la fuerza contráctil de las células”.
Implicaciones en el tratamiento del daño cardiaco
Los resultados del trabajo podrían tener relevancia para los tratamientos dirigidos al daño cardiaco. En la actualidad se utilizan inhibidores de PDE3 en el tratamiento del fallo cardíaco agudo para aumentar los niveles de AMP cíclico (que PDE3A degrada) y mejorar la contracción muscular. No obstante esta estrategia no se utiliza a largo plazo ya que podría minar la fuerza muscular del corazón.
Una opción alternativa sería imitar el efecto de las mutaciones en PDE3A. “Nuestros resultados sugieren que la activación selectiva de PDE3A en lugar de la inhibición de PDE3 podría ser una aproximación nueva y muy mejorada para prevenir y tratar el daño cardiaco inducido por hipertensión, como puede ser la cardiomiopatía hipertrófica y el daño cardiaco”, señala Klussmann. Estudios futuros deberán evaluar el potencial de esta estrategia, considerando, la existencia de diferentes isoformas y su influencia a nivel local en las células.
Artículo científico: Ercu M, et al. Mutant Phosphodiesterase 3A Protects From Hypertension-Induced Cardiac Damage. Circulation. 2022 Oct 19:101161CIRCULATIONAHA122060210. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060210.
Fuente: No heart damage despite hypertension. https://www.mdc-berlin.de/news/press/no-heart-damage-despite-hypertension
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