Modelos de inteligencia artificial entrenados con millones de genomas han hecho posible diseñar bacteriófagos completos capaces de infectar bacterias.
De casi 300 genomas sintetizados y probados, 16 originaron fagos viables, algunos capaces de superar resistencias bacterianas frente a fagos naturales.
La inteligencia artificial generativa está ampliando progresivamente su presencia en biología. En los últimos años, diferentes herramientas han demostrado su capacidad para predecir estructuras de proteínas, diseñar nuevas proteínas o proponer secuencias de ADN con determinadas características. Sin embargo, escalar esa capacidad a generar un genoma completo es un problema de una complejidad mucho mayor.
Un genoma no es simplemente una sucesión de genes independientes. Su funcionamiento depende de la interacción entre genes, regiones reguladoras y otras secuencias que deben actuar de forma coordinada. Una modificación aparentemente pequeña puede ser suficiente para que todo el sistema deje de funcionar.
En este escenario se acaba de producir un avance importante: un equipo de investigadores del Instituto Arc ha conseguido utilizar modelos generativos de inteligencia artificial para diseñar genomas completos de bacteriófagos, virus de pequeño tamaño que infectan bacterias.
Los resultados, publicados en la revista Science, muestran hasta dónde pueden llegar los llamados modelos de lenguaje genómico, sistemas entrenados con grandes cantidades de secuencias de ADN para aprender algunas de las reglas que definen la organización y evolución de los genomas.
Cómo se diseñaron virus completos mediante inteligencia artificial
Para comprobar si un modelo generativo podía producir un genoma funcional completo, los investigadores utilizaron como referencia el bacteriófago ΦX174, uno de los fagos más estudiados y un modelo habitual en biología molecular.
El equipo recurrió a Evo 1 y Evo 2, modelos de lenguaje genómico entrenados con millones de genomas y grandes cantidades de información de secuencias de ADN. Su funcionamiento comparte ciertos principios con los modelos de lenguaje utilizados para generar texto: a partir de los patrones presentes en los datos de entrenamiento, pueden generar nuevas secuencias que respeten determinadas regularidades aprendidas.
En este caso, los investigadores pidieron a los modelos que produjeran genomas completos compatibles con la infección de la bacteria Escherichia coli C y estos generaron miles de posibles genomas. Después, el equipo aplicó diferentes criterios para seleccionar a los candidatos más prometedores.
Cerca de 300 de esas secuencias fueron sintetizadas químicamente y evaluadas en el laboratorio. Entre ellas, 16 dieron lugar a bacteriófagos viables. Esta baja proporción es todavía una limitación de la estrategia. De momento, generar una secuencia de ADN que resulte plausible para un algoritmo está lejos de garantizar que pueda formar un sistema biológico funcional.
Un dato interesante es que los 16 fagos obtenidos no eran simples copias del fago ΦX174 utilizado como referencia. Presentaban diferencias en la longitud de sus genomas, modificaciones en elementos reguladores y mutaciones ausentes en los fagos naturales conocidos.
Además, los investigadores observaron diferentes perfiles de capacidad infectiva. Algunos de los bacteriófagos diseñados mostraron una dinámica de infección comparable a la de fagos presentes en la naturaleza. Finalmente, otro resultado llamativo, identificado al analizar la estructura de uno de los fagos, fue que incluía en su cápside una proteína relacionada con el empaquetamiento del ADN que procedía evolutivamente de un grupo distante de bacteriófagos.
Del lenguaje genómico a virus diseñados frente a la resistencia bacteriana
Los autores también analizaron una posible aplicación de estos sistemas: la generación de fagos capaces de actuar frente a bacterias resistentes.
En la actualidad, la fagoterapia, que utiliza bacteriófagos para eliminar bacterias, está siendo evaluada como herramienta frente a determinadas infecciones bacterianas. Sin embargo, un problema asociado es que las bacterias también pueden evolucionar y adquirir resistencia frente a los propios fagos.
En los experimentos, el equipo utilizó cepas de E. coli que habían adquirido resistencia frente a ΦX174 y observó que una combinación de varios de los bacteriófagos generados mediante inteligencia artificial conseguía superar esa resistencia. Por el contrario, una mezcla comparable de fagos naturales relacionados con ΦX174 no obtuvo el mismo resultado.
Los autores consideran que esta capacidad para producir una mayor diversidad de fagos podría ser útil a largo plazo para desarrollar combinaciones adaptadas a poblaciones bacterianas que cambian rápidamente. De momento, no obstante, los experimentos se han realizado en condiciones de laboratorio y no demuestran todavía que estos virus puedan utilizarse como tratamientos.
Para Víctor de Lorenzo, profesor de Investigación del CSIC en el Centro Nacional de Biotecnología, el trabajo constituye uno de los primeros ejemplos de lo que empieza a denominarse genómica generativa. En declaraciones a Science Media Centre España, destaca especialmente que estos sistemas permiten explorar configuraciones genéticas que la evolución natural podría no haber recorrido.
Jordi García Ojalvo, catedrático de Biología de Sistemas de la Universidad Pompeu Fabra, llama la atención sobre la baja eficiencia del proceso y plantea una limitación importante: obtener genomas funcionales mediante inteligencia artificial no significa necesariamente comprender por qué unas combinaciones funcionan y otras no.
El diseño de genomas completos plantea cuestiones de bioseguridad
Diseñar y sintetizar genomas virales funcionales amplía las posibilidades de la biología sintética, pero también obliga a considerar cómo podrían utilizarse estas herramientas fuera de las aplicaciones previstas.
Por ejemplo, De Lorenzo advierte de que una tecnología capaz de generar virus contra bacterias patógenas podría, en otros contextos, utilizarse para interferir con microorganismos beneficiosos y considera necesario desarrollar mecanismos de gobernanza acordes con el avance de estas capacidades.
Para evitar un uso dañino, en el trabajo, los investigadores proponen que los futuros proyectos de diseño de genomas completos incorporen especialistas en seguridad durante todo el proceso. Además, plantean una adaptación de los sistemas de control ya existentes para las nuevas herramientas de genómica generativa. Otra posible medida podría ser actuar sobre los propios modelos, por ejemplo restringiendo determinados datos sensibles durante el entrenamiento.
También hay que considerar, como señala García Ojalvo que la eficiencia actual es reducida y que cada genoma generado debe sintetizarse y evaluarse experimentalmente, lo que representa una barrera adicional frente a una generación automática de virus funcionales.
Siguientes pasos: genomas más complejos
Brian Hie, investigador de la Universidad de Stanford y uno de los responsables del desarrollo de Evo 2 y de este último estudio ya trabaja con otros grupos para ampliar las capacidades del modelo y generar nuevos bacteriófagos, al tiempo que explora secuencias de ADN de mayor longitud y complejidad. Uno de los siguientes objetivos podría ser abordar genomas bacterianos pequeños. A más largo plazo, esta posibilidad abriría la puerta al diseño de microorganismos con funciones definidas. Sin embargo, aumentar la escala también incrementa la dificultad: cuanto mayor es el genoma, mayor es el número de interacciones entre genes y elementos reguladores que deben funcionar de forma coordinada.
Para Hie, dos de las principales cuestiones pendientes son precisamente cómo conseguir una mayor diversidad genética respecto a los sistemas existentes y, al mismo tiempo, mejorar el control sobre las características de los organismos generados. Resolver ambas será importante para determinar hasta qué punto los modelos de lenguaje genómico pueden pasar de producir secuencias plausibles a diseñar sistemas biológicos con propiedades predecibles.
Artículo científico
King SH, et al. Generative design of bacteriophages with genome language models. Science. 2026 Aug 6;393(6811):eaec2657. DOI: 10.1126/science.aec2657
Fuente
AI designs a novel E. coli killer. https://news.stanford.edu/stories/2026/08/evo-2-ai-tool-e-coli-killer-bacteriophages
