Cómo afectan las mutaciones del gen PRDM16 al corazón
Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores de la Universidad Humboldt de Berlín describen cómo afectan las mutaciones del gen PRDM16 al funcionamiento del corazón y revelan que estas mutaciones podrían resultar en un fenotipo más grave en mujeres.
Alteraciones en el gen PRDM16 producen miocardiopatía dilatada y miocardiopatía ventricular izquierda no compactada. Hasta el momento, a partir de estudios previos con ratones, se había establecido que la conexión funcional del gen con estas enfermedades cardiacas era por su función como coordinador de los programas de expresión génica que determinan la maduración del miocardio.
En efecto, PRDM16 codifica para una proteína reguladora de la expresión génica implicada en la diferenciación y función de los adipocitos. Pero además, durante sus funciones, PRDM16 interacciona con otras proteínas determinantes en procesos como el metabolismo de ácidos grasos o la respiración. Por esta razón, el equipo de investigadores de la Universidad Humboldt de Berlín se planteó si, además de su función como regulador del desarrollo, PRDM16 también podría actuar sobre el metabolismo de las células cardiacas. Los resultados de su estudio, publicados en la revista Cardiovascular Research, indican que así es. Además, se ha detectado un diferente impacto de la alteración de PRDM16 entre ambos sexos biológicos.
El papel de PRDM16 en el desarrollo de cardiomiopatía
A partir de diferentes modelos en ratón, los investigadores han confirmado el papel de PRDM16 como regulador del metabolismo cardiaco. Los resultados indican que la deficiencia de una copia o ambas del gen deriva en alteraciones importantes en la función y metabolismo cardiaco en los ratones modelo.
Los investigadores encontraron que la inactivación del gen no parece afectar a la estructura en sí, lo que según señalan los investigadores “sugiere que la disfunción contráctil en la miocardiopatía por PRDM16 tiene su origen en otros mecanismos, como la restricción energética o el estrés metabólico, que afectan a la contractilidad y/o a la homeostasis iónica”.
Concretamente, los investigadores detectaron una reducción en el metabolismo de la glucosa y ácidos grasos, un aumento del estrés oxidativo y diversas alteraciones de la función mitocondrial. Estos cambios derivan en que el corazón sea más débil de lo normal y se desencadene la enfermedad.
Además, el equipo ha identificado dos genes, Pyroxd2 y Pbxip1, como nuevos moduladores de la función cardiaca.
Diferencias notables entre sexos
Uno de los principales hallazgos del estudio es el descubrimiento de que las hembras de ratón deficientes para Prdm16 muestran un fenotipo funcional y molecular más pronunciado que los machos.
«Este resultado es sorprendente porque los varones suelen padecer insuficiencia cardiaca congénita antes y de forma más grave que las mujeres», ha señalado Sabine Klaassen, investigadora de la Universidad de Berlín y directora del estudio, quien trabaja como cardióloga pediátrica especializada en cardiogenética en el Deutsches Herzzentrum der Charité.
A partir de los datos obtenidos, los investigadores apuntan a que las hembras de ratón compensan de forma menos eficiente las alteraciones metabólicas cardíacas. De momento, las causas de este dimorfismo sexual para la cardiomiopatía provocada por Prdm16 se desconocen, aunque los autores del trabajo plantean que podría haber diferentes mecanismos para el metabolismo lipídico en el corazón masculino. «Las diferencias de género pueden indicar que el metabolismo de los corazones de hombres y mujeres es distinto», afirma Kühnisch, primer autor del trabajo.
Impacto para la práctica clínica
Los resultados del trabajo son relevantes para el diagnóstico clínico de futuros pacientes. La información funcional sobre los efectos de la deficiencia en PRDM16 ha sido depositada en las bases de datos que se consultan a la hora de identificar las causas genéticas de la enfermedad de un paciente. «Si una prueba genética identifica esta mutación, el cardiólogo sabrá cuál es la causa de la cardiopatía», ha indicado Klaassen. La investigadora también sugiere que los cambios genéticos en PRDM16 también podrían ser relevantes, aunque en menor medida, para la insuficiencia cardiaca que se produce en pacientes de edad avanzada. Esta cuestión deberá ser evaluada en estudios futuros.
Referencia científica: Jirko Kühnisch et al. Prdm16 mutation determines sex-specific cardiac metabolism and identifies two novel cardiac metabolic regulators, Cardiovascular Research. 2023.. DOI: 10.1093/cvr/cvad154
Fuente: Mutation puts women at higher risk of heart failure. https://www.mdc-berlin.de/news/press/mutation-puts-women-higher-risk-heart-failure
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