Amparo Tolosa, Genética Médica News
Diferencias en el ADN mitocondrial pueden influir en la gravedad y la progresión de enfermedades cardiacas causadas por mutaciones en el ADN nuclear, concluye un estudio del Children’s Hospital of Philadelphia recientemente publicado en Cell Metabolism.
Las mitocondrias, principal fuente de energía de la célula, tienen un papel esencial en el funcionamiento del músculo, tanto esquelético como cardiaco. Por esta razón, mutaciones que afectan a su estructura o función pueden alterar el equilibrio energético de las células y dar lugar a diversas patologías, como por ejemplo las cardiomiopatías.
Las cardiomiopatías son enfermedades cardiacas en las que la capacidad del músculo cardiaco para bombear la sangre al resto del organismo está comprometida. En el caso de las cardiomiopatías hereditarias, a menudo ocurre que la manifestación y la gravedad de la enfermedad difieren mucho entre pacientes con la misma mutación causal. Estas diferencias entre pacientes pueden deberse en parte a variaciones genéticas en las regiones reguladoras de los genes que afectan a su expresión. Pero más allá del genoma nuclear, hay otro genoma presente en múltiples copias en cada célula, que también puede influir en diversos aspectos de la enfermedad: el genoma mitocondrial.
La mayor parte de los componentes moleculares de las mitocondrias se encuentran codificados en el núcleo de la célula. No obstante, las mitocondrias tienen también su propio genoma, una molécula circular de ADN que codifica para 37 elementos funcionales diferentes. Este genoma, al igual que ocurre con el genoma nuclear, puede presentar variaciones o polimorfismos que por sí mismos no tengan efecto patente sobre el organismo pero que combinados con otros puedan tener graves consecuencias para la salud.
Un reciente trabajo realizado en el Children’s Hospital of Philadelphia acaba de demostrar que en el caso de las cardiomiopatías hereditarias ocurre exactamente eso. Los investigadores del equipo han descrito en ratón cómo el efecto de una mutación en el genoma nuclear puede verse influenciado por ciertas variantes del genoma mitocondrial.
En primer lugar, los investigadores analizaron la función cardiaca y mitocondrial en ratones mutantes para el gen Ant1 que tuvieran diferentes variantes mitocondriales. ¿Por qué Ant1? El gen Ant1, localizado en el núcleo celular, codifica para una proteína mitocondrial que regula la permeabilidad de la membrana mitocondrial e interviene en la producción de energía. Mutaciones en este gen dan lugar a cardiomiopatías hereditarias en humanos (y ratones) que se manifiestan de forma variable. Además, un estudio de hace unos años había encontrado que la gravedad de la enfermedad cardiaca de los pacientes con deficiencia en ANT1 estaba relacionada con sus perfiles de ADN mitocondrial.
El equipo analizó la expresión génica en ratones normales y ratones mutantes para Ant1 y confirmó que en estos últimos se producía un cambio en los perfiles de expresión consistente con una remodelación patológica de la función cardiaca. A continuación, estudió el efecto de las variantes ND6P25L y COIV421A (que dan lugar a cambios de aminoácido en los genes ND6 y COI, respectivamente) respecto a la secuencia estándar del ADN mitocondrial. La presencia de estas variaciones genéticas por sí misma no mostró ningún efecto sobre la función cardiaca. Sin embargo, en los ratones mutantes para Ant1 con la variante ND6P25L se observó una aceleración del fenotipo mutante Ant1 con una progresión más agresiva de la cardiomiopatía. Estos animales envejecían más rápidamente y sufrían problemas cardiacos graves.
Una vez confirmado que las variantes mitocondriales pueden influir en el fenotipo causado por la mutación nuclear, el siguiente paso de los investigadores fue determinar qué mecanismos intervenían en la influencia de la variación del ADN mitocondrial sobre las mutaciones en Ant1. A partir de varios experimentos el equipo encontró que ND6P25L actúa en sinergia con la mutación Ant1 y la combinación de ambas variantes afecta a la función del complejo I de la cadena de transporte de electrones, lleva a la producción diferencial de especies reactivas del oxígeno, modifica la permeabilidad de los poros mitocondriales y aumenta la tasa de mutación en el ADN mitocondrial.
Además, los investigadores observaron que ND6P25L y COIV421A tienen efectos opuestos sobre la morfología de las mitocondrias: ND6P25L da lugar a que éstas se fragmenten, lo que induce más especies reactivas del oxígeno y daños al ADN mitocondrial; por el contrario, COIV421A aumenta el tamaño de las mitocondrias y bloquea su fragmentación.
Los resultados del trabajo sugieren que la deficiencia en Ant1 unida a la variante ND6P25L induce un envejecimiento acelerado mediado en parte por la alteración de la función mitocondrial y la acumulación de mutaciones en el ADN mitocondrial. Puesto que los análisis se han realizado en un modelo animal, serán necesarios estudios futuros que determinen si ocurre lo mismo en humanos. Si es así, y la variación en la mitocondria es relevante para la progresión o manifestación de ciertas enfermedades, esta información podría tener importantes aplicaciones en el asesoramiento genético o manejo de los pacientes, así como en el desarrollo de terapias modificadoras.
“Este estudio prueba que la variación mitocondrial puede explicar los aparentemente aberrantes comportamientos de genes mendelianos clásicos relacionados con enfermedades”, ha señalado Douglas C Wallace director del Centro de Medicina Mitocondrial y Epigenómica del Children’s Hospital of Philadelphia. “Este hallazgo podría ofrecer oportunidades para desarrollar nuevas estrategias para tratar la enfermedad cardiaca y posiblemente otras condiciones afectadas por interacciones entre los genes nucleares y mitocondriales.”
Referencia: McManus MJ, et al. Mitochondrial DNA Variation Dictates Expressivity and Progression of Nuclear DNA Mutations Causing Cardiomyopathy. Cell Met. 2018. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.08.002
Fuente: Changes in mitochondrial DNA control how nuclear DNA mutations are expressed in cardiomyopathy. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-09/chop-cim091118.php
