La presencia de la aneuploidía – modificaciones en el número de cromosomas – en los embriones humanos tempranos es un hecho común que frecuentemente lleva a la interrupción del embarazo. Aproximadamente tres de cada cuatro embriones de tres días contiene alteraciones cromosómicas de origen, bien meiótico, producidas durante la formación de los gametos, o postzigótico, ocurridas tras la fecundación. La frecuencia de aneuploidías en los embriones aumenta con la edad materna, llegando a producirse en el 60% de los embriones en las mujeres mayores de 65 años.
Un reciente estudio de la Universidad de Stanford, en colaboración con la compañía Natera, sugiere que además de la edad materna existen otros factores genéticos que influyen en la producción de embriones con anomalías cromosómicas.
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de asociación del genoma completo en el que evaluaron el riesgo a generar embriones con aneuplodías en parejas que llevaran a cabo diagnóstico genético preimplantacional en embriones destinados a fecundación in vitro. Así, el ADN parental fue analizado para identificar las variantes genéticas de un solo nucleótido, SNPs, y los embriones evaluados sobre la presencia de aneuploidías de origen meiótico o mitótico.
Los resultados del análisis muestran una región genómica en el cromosoma 4 asociada a los defectos en el número de cromosomas en los embriones, e indican que las mujeres portadoras de variantes genéticas específicas localizadas en dicha región tienden a producir embriones con mayor número de aneuploidías mitóticas (las que se producen tras la fecundación, durante las primeras divisiones del embrión), independientemente de la edad o de la población. La región cromosómica de riesgo incluye al gen PLK4 (Polo-like kinase 4), al que señalan los investigadores como principal responsable debido a su participación en la segregación de los cromosomas durante la división celular como componente del ciclo del centrosoma (estructura que organiza y dirige los microtúbulos del huso mitótico en la división de la célula). Además, las madres con los genotipos de mayor riesgo respecto a las aneuploidías tenían menos embriones disponibles para el análisis indicando que la supervivencia en las etapas tempranas del desarrollo de sus embriones se veía por la presencia de aneuploidías.
Sorprendentemente la principal variante genética identificada es muy común en las poblaciones humanas lo que plantea cómo un cambio genético asociado a una menor fertilidad se ha mantenido en la especie. La región cromosómica en la que se encuentra presenta marcas de deriva selectiva en la historia evolutiva de la especie por lo que los investigadores argumentan que su mantenimiento en las poblaciones humanas se debe a selección positiva o a haber sido arrastrada la variante con la región genómica que la ha sufrido.
Los resultados del trabajo tienen importantes implicaciones en el contexto de la fertilización in vitro, ya que podría facilitar la selección de embriones carentes de aneuploidías y con ello mejorar la tasa de implantación de los embriones. Además, contribuyen a explicar las diferencias de fertilidad entre mujeres de la misma edad. La mayor parte de abortos espontáneos se produce durante los primeros días tras la fecundación, de forma indetectable, y constituyen una de las principales razones por las que se retrasa la posibilidad de quedarse embarazada de nuevo. El siguiente paso de los investigadores es investigar si las variantes genéticas identificadas influyen en el tiempo medio en el que se consigue un embarazo exitoso.
“Hemos estimado que cada copia de la variante de riesgo aumenta la tasa de aneuploidía en alrededor de un 3%, independientemente de la edad de la madre,” indican Rajiv McCoy y Dmitri Petrov, investigadores del equipo responsable del trabajo. “Tener dos copias dobla el riesgo. Este riesgo aumentado podría ser especialmente importante para las madres de mayor edad que tienen mayor susceptibilidad a la aneuploidía. Probablemente existen otras variantes genéticas que contribuyen al riesgo a la aneuploidía en menor grado, y trabajos futuros requerirán determinar si este es el caso.”
Referencias:
McCoy RC, et al. Common variants spanning PLK4 are associated with mitotic-origin aneuploidy in human embryos. Science. 2015 Apr 10;348(6231):235-8. doi: 10.1126/science.aaa3337.
Vohr SH, Green RE. Development. Aneuploidy and mother’s genes. Science. 2015 Apr 10;348(6231):180-1. doi: 10.1126/science.aab0877.
