Amparo Tolosa, Genotipia
Dos estudios dirigidos por la Universidad de Washington en St. Louis y la Universidad de Massachusetts plantean la posibilidad de tratar la esclerosis lateral amiotrófica causada por mutaciones en el gen SOD1 con ARNs terapéuticos. A través de dos aproximaciones diferentes, publicadas en el New England Journal of Medicine, los investigadores han reducido la expresión del gen SOD1 en el fluido cerebroespinal, lo que podría revertir o retrasar la progresión de la enfermedad.
La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, que afecta a las neuronas responsables de controlar el movimiento de los músculos. Conforme avanza la enfermedad y se pierde la comunicación entre las neuronas motoras y los músculos, éstos se debilitan y empiezan a atrofiarse. La mayor parte de los pacientes muere de fallo respiratorio pocos años tras la aparición de los síntomas debido a la ausencia de tratamientos efectivos disponibles en la actualidad.
La mayoría de los casos de esclerosis lateral amiotrófica son esporádicos y ocurren en personas sin parentesco biológico. No obstante, en un 10% de los casos se presentan en familias y se conocen genes relacionados con la enfermedad. Por ejemplo, mutaciones en el gen SOD1 son responsables de aproximadamente uno de cada 5 casos de esclerosis lateral amiotrófica familiar o hereditaria, lo que convierte al gen en una posible diana para el tratamiento de la enfermedad.
El estudio de la Universidad de Washington en St. Louis consiste en un ensayo clínico de fase 1-2, en el que se ha evaluado la seguridad y actividad biológica del tofersen, un oligonucleótido antisentido dirigido al ARN mensajero de SOD1 cuyo objetivo es reducir la producción de proteína SOD1.
En el ensayo participaron 48 pacientes con esclerosis lateral amiotrófica causada por mutaciones en el gen SOD1, que fueron seleccionados aleatoriamente para recibir diferentes dosis de tofersen o placebo. El fármaco en investigación fue administrado mediante una inyección en el espacio que rodea la médula espinal.
Los resultados del trabajo son modestamente prometedores. En primer lugar, respecto a la evaluación de la seguridad del fármaco experimental, los investigadores indican que la administración del oligonucleótido antisentido fue en general bien tolerada y la mayor parte de los eventos adversos se asociaron al método de administración. No obstante, cinco de los pacientes a los que se administró tofersen y dos que recibieron placebo mostraron efectos adversos graves.
Respecto a la actividad biológica del tofersen, los investigadores han reportado que la concentración de SOD1 en el fluido cerebroespinal disminuyó en los pacientes que recibieron la dosis más elevada del compuesto, lo que podría derivar en mejoras funcionales para los pacientes. Esta posibilidad será evaluada en los próximos ensayos clínicos. “Este ensayo indica que el tofersen muestra evidencias de seguridad que garantizan mayor investigación y que la dosis que utilizamos reduce marcadores clínicos de la enfermedad”, señala Timothy Miller, profesor de Neurología en la Universidad de Washington. “Aunque este fármaco en investigación está dirigido tan solo a un pequeño porcentaje de personas con esclerosis lateral amiotrófica, la misma aproximación de bloquear la producción de proteínas específicas en el origen de la enfermedad, podría ayudar a personas con otras formas de la enfermedad”.
El estudio de la Universidad de Massachusetts utiliza también una estrategia genética para reducir la expresión del gen SOD1: la administración en fluido cerebroespinal de virus adenoasociados con las instrucciones para producir microARNs dirigidos a SOD1.En este caso, el trabajo publicado en el New England Journal of Medicine muestra los primeros datos relativos a dos pacientes, que apuntan a la posibilidad de que la aproximación pueda ser un primer paso para desarrollar tratamientos para los pacientes.
“El mayor mensaje para quedarse de este estudio es que hemos administrado una nueva clase de terapia silenciadora de genes a pacientes y suprimido los niveles del gen relacionado con la esclerosis lateral amiotrófica SOD1 de forma bastante efectiva”, destaca Christian Mueller profesor asociado de Pediatría en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. “El siguiente paso del programa será probar la eficacia clínica de la segunda generación de este candidato clínico en un ensayo controlado con placebo”.
Los resultados de ambos estudios son todavía muy preliminares, pero podrían marcar el inicio de un tratamiento personalizado y efectivo para la pequeña proporción de pacientes en los que la esclerosis lateral amiotrófica está causada por mutaciones en el gen SOD1. Ensayos con mayor número de pacientes deberán evaluar la eficacia real de estas estrategias, además de tener en cuenta la variabilidad de mutaciones en el gen que pueden estar implicadas en la enfermedad y sus efectos.
En cualquier caso, como resaltan los investigadores Orla Hardiman y Leonard van der Berg en un editorial publicado en paralelo a los dos trabajos, ambos estudios, unidos a otras terapias en investigación, marcan un principio hacia la posibilidad de que algunas formas de esclerosis lateral amiotrófica puedan tener un tratamiento. “empezando con subgrupos con rasgos genómicos específicos, los investigadores están proporcionando nueva esperanza para los pacientes en riesgo genético para esta enfermedad devastadora y fatal”.
Referencias y fuentes:
Mueller C, et al. SOD1 Suppression with Adeno-Associated Virus and MicroRNA in Familial ALS. NEJM. 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005056
Miller T, et al. Phase 1–2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. NEJM. 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2003715
Hardiman O, van den Berg LH, et al. The Beginning of Genomic Therapies for ALS. NEJM. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMe2012930
Experimental drug shows early promise against inherited form of ALS, trial indicates. https://medicine.wustl.edu/news/experimental-drug-shows-early-promise-against-inherited-form-of-als-trial-results-indicate/
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