IRB Barcelona
- La proteína NSUN3 desencadena el cambio del metabolismo de los carbohidratos (denominado «glucólisis»), que es esencial para el crecimiento de los tumores primarios, al metabolismo de los ácidos grasos (fosforilación oxidativa), necesario para que se produzcan las metástasis.
- Se ha observado que al inhibir la producción de proteínas en la mitocondria mediante antibióticos de uso común (como la doxiciclina o el cloranfenicol), se reducen significativamente la invasión y la diseminación de las células tumorales.
- El trabajo, liderado por el Centro Alemán de Investigación del Cáncer y que cuenta con la colaboración del IRB Barcelona, se publica hoy en la revista Nature.
La metástasis es la expansión del cáncer desde el tumor primario a otros órganos vitales y es la causa del 90% de las muertes relacionadas con esta enfermedad. Para que esta expansión tenga lugar, las células cancerosas tienen que sobrevivir en condiciones desfavorables, como la falta de oxígeno o la escasez de nutrientes y, para superar estos factores de estrés, necesitan además adaptar su producción de energía.
Los científicos del IRB Barcelona Salvador Aznar Benitah y Gloria Pascual han participado en un estudio liderado por la Dra. Michaela Frye del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) que ha desvelado que la proteína NSUN3 es clave para la plasticidad metabólica que requieren las células metastásicas.
NSUN3 es una proteína mitocondrial que regula la producción de nuevas proteínas, necesarias para poner en marcha la cadena de transporte de electrones y asegurar de este modo un consumo energético eficiente en la célula. El bloqueo en la producción de proteínas mitocondriales, bien sea inhibiendo directamente NSUN3 o mediante el uso de antibióticos como la doxiciclina o el cloranfenicol, reduce de manera muy significativa la formación de las metástasis.
“La metástasis es un proceso que consume mucha energía y, por eso, las células que la inician necesitan ser muy eficientes en el metabolismo de las grasas”, explica el Dr. Aznar Benitah, investigador ICREA y jefe del laboratorio Células Madre y Cáncer del IRB Barcelona. “Aunque es necesario llevar a cabo estudios complementarios, este descubrimiento resulta muy alentador, porque abre una nueva vía para el posible tratamiento de las metástasis”, añade.
«La importancia de las modificaciones del ARN mitocondrial se había estudiado anteriormente en ciertas enfermedades metabólicas, pero ahora demostramos, por primera vez, que existe una relación directa entre las modificaciones del ARNt mitocondrial y la metástasis del cáncer», afirma la Dra. Frye, jefa del laboratorio de Mechanisms Regulating Gene Expression de la DKFZ.
La mitocondria, elemento central del metabolismo y la metástasis
Las mitocondrias son pequeños orgánulos formados por una membrana que actúan como una «central energética» de las células de nuestro cuerpo. Para producir energía, utilizan la llamada «cadena respiratoria», que se encuentra en la membrana mitocondrial. Dado que contienen su propio material genético, son las propias mitocondrias las que producen los componentes esenciales de la cadena respiratoria.
La producción de componentes de la cadena respiratoria está estrechamente regulada por una maquinaria específica de las mitocondrias y, en este proceso, NSUN3 desempeña un papel crucial. Este trabajo desvela cómo la producción de proteínas mitocondriales es fundamental para el proceso metastásico.
Los antibióticos que bloquean la síntesis de proteínas mitocondriales frenan la metástasis
Debido a la similitud de las membranas de las bacterias con las de las mitocondrias, ciertos antibióticos frenan la síntesis de proteínas mitocondrial sin afectar a la síntesis proteica «general» en la célula. Por ello, los investigadores se plantearon la hipótesis de que estos agentes decían afectar a las células cancerosas de forma similar a la pérdida de NSUN3.
En base a este planteamiento, posteriormente se observó que, efectivamente, el tratamiento con antibióticos como el cloranfenicol o la doxiciclina reducía la propagación invasiva de las células cancerosas. La administración de antibióticos también reducía el número de metástasis en los ganglios linfáticos modelos de ratón.
Las modificaciones del ARN regulan la función mitocondrial e impulsan la metástasis
El equipo liderado por la Dra. Frye descubrió que una modificación química específica que se encuentra en el ARNt mitocondrial, conocida como «m5C» (5-metilcitosina), es necesaria para el desarrollo de la metástasis. La modificación de m5C aumenta la síntesis de proteínas en las mitocondrias, y ello aumenta la producción de componentes de la cadena respiratoria. Como resultado, la célula aumenta su reserva de energía para alimentar procesos celulares que consumen una gran cantidad de energía, como es el caso de la diseminación de las células cancerosas desde un tumor.
En cambio, las células cancerosas que carecen de m5C obtienen su energía a través de un mecanismo comparativamente menos eficiente llamado «glucólisis», y tienen una capacidad limitada de propagación metastásica. Los investigadores lo demostraron utilizando tumores humanos cultivados en ratones. Sin embargo, ni la viabilidad ni el crecimiento de las células en el tumor primario se vieron afectados por la ausencia de m5C.
La enzima modificadora del ARN como biomarcador de los tumores metastásicos
Una enzima específica, la metiltransferasa NSUN3, es la responsable de la modificación del ARN m5C. Cuando los científicos desactivaron NSUN3, el ARNt mitocondrial se modificó en menor medida y la propagación invasiva de las células cancerosas disminuyó.
¿Podría NSUN3 funcionar como un biomarcador del cáncer metastásico? Las firmas de expresión génica que indican niveles elevados de NSUN3 celular y niveles elevados de m5C fueron, efectivamente, predictivas de metástasis en los ganglios linfáticos y de una progresión más grave de la enfermedad en pacientes con cáncer de cabeza y cuello.
La inhibición de NSUN3 es una forma prometedora de frenar la metástasis porque la enzima es la única responsable de la etiqueta de ARN m5C que fomenta la metástasis. Sin embargo, antes es necesario seguir explorando los posibles efectos secundarios a largo plazo del bloqueo de la síntesis de proteínas mitocondriales.
Referencia: Delaunay S, et al. Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metástasis. Nature. DOI: 10.1038/s41586-022-04898-5
Fuente: Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ
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