Mireia Hernández Hernández
Unidad de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos INCLIVA, Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, Hospital Clínico Universitario de Valencia.
SCReN (Spanish Clinical Research Network) Plataforma Española de Unidades de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos.
La Lipofuscinosis Neuronal Ceroidea tipo 2 (neuronal ceroid lipofuscinoses type II, CLN2) forma parte de un grupo de enfermedades lisosomales hereditarias neurodegenerativas conocidas como Lipofuscinosis Neuronales Ceroideas (neuronal ceroid lipofuscinoses, CLNs), que también pueden denominarse colectivamente enfermedad de Batten. Las CLNs se caracterizan neuropatológicamente por la acumulación de lipopigmentos autofluorescentes en los lisosomas de neuronas y otras células. En la actualidad, se conocen 10 formas genéticamente distintas de esta enfermedad siendo una de ellas la CLN2.
La CLN2 también se denomina enfermedad de Jansky-Bielschowsky o CLN infantil-tardía y se trata de un trastorno hereditario autosómico recesivo que afecta principalmente al sistema nervioso y cuyos signos y síntomas suelen comenzar, mayoritariamente, entre las edades de 2 y 4 años. Los niños afectados presentan unos síntomas iniciales que suelen incluir convulsiones recurrentes (epilepsia) y dificultad para coordinar los movimientos (ataxia) desarrollando también contracciones musculares (mioclonías) y pérdida de la visión. Esta enfermedad afecta también a las habilidades motoras, como sentarse y caminar, al desarrollo del habla y causa la pérdida de habilidades adquiridas previamente (regresión del desarrollo), discapacidad intelectual que empeora gradualmente y problemas de comportamiento. Las personas con esta condición a menudo requieren el uso de una silla de ruedas a finales de la infancia y, generalmente, no sobreviven más allá de la adolescencia.
La incidencia mundial estimada de los trastornos CLNs es de 1:100.000 nacidos vivos. La incidencia de la CLN2 no está del todo clara pero se estima en un rango de 0.22 a 9: 100.000 nacidos vivos.
Brineura de BioMarin Pharmaceutical fue aprobado el pasado 27 de Abril de 2017 por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA) tras ser aprobada también días antes por la Agencia Europea de Medicamentos de uso humano (European Medicines Agency, EMA). Este medicamento es el primero en ser aprobado por la FDA como tratamiento eficaz para frenar la pérdida de la capacidad de caminar de las personas afectadas por la CLN2, considerándose uno de los medicamentos nuevos más caros del mercado.
El gen responsable de la CLN2 está ubicado en el locus 11p15 y codifica la enzima tripeptidil peptidasa 1 (TPP1). Esta enzima se encuentra en los lisosomas de las células y se encarga de escindir los tripéptidos del extremo N-terminal de las proteínas pequeñas antes de su degradación por otras proteasas lisosomales. Mutaciones en el gen TPP1 reducen significativamente o eliminan la actividad o la producción de la enzima TTP1 reduciendo su función y produciendo así la acumulación de proteínas y otras sustancias en los lisosomas y produciendo pérdida neuronal.
En las primeras etapas, la CLN2 es difícil de reconocer y el diagnóstico a menudo se retrasa hasta después de que la enfermedad haya progresado significativamente. Fietz M, et al. concluyen que para un diagnóstico eficaz se pueden usar paneles génicos o pruebas de laboratorio (utilizando leucocitos, fibroblastos, muestra de sangre seca o saliva) que sirvan para evaluar la actividad enzimática de TPP1, deficiente en la CLN2. A esto le seguiría también un análisis molecular para detectar una mutación patogénica en cada alelo parental de TPP1 / CLN2.
El principio activo de Brineura es la cerliponasa alfa, una forma recombinante de la Tripeptidil Peptidasa 1 humana (recombinant human tripeptidyl peptidase-1, rhTPP1) que, como ya se ha comentado, es la enzima deficiente en los pacientes con CLN2. Esta enzima se utiliza para restaurar la actividad del enzima TPP1, como terapia de remplazo enzimático, y reducir así la acumulación patológica progresiva de material lisosomal, mejorando los síntomas de la enfermedad. Este fármaco es administrado mediante infusión en el líquido cefalorraquídeo gracias a un dispositivo de acceso intraventricular.
Actualmente existen 3 ensayos clínicos multicéntricos, multinacionales, de fases 1 y 2 promovidos por BioMarin Pharmaceutical. El primero, y único completado a día de hoy, fue un ensayo de fase 1-2 que empezó en Septiembre del 2013. El objetivo fue medir la seguridad, eficacia, tolerabilidad y farmacocinética de Brineura en niños/as afectados de CLN2 de edades comprendidas entre los 3 y los 16 años. El ensayo se basó en un escalado de dosis de fármaco administrándose dosis de 30 a 300 mg cada dos semanas mediante infusión intraventricular durante un periodo de 48 semanas.
El segundo ensayo clínico es de fase 2 y empezó en Febrero de 2015, permaneciendo activo en la actualidad pero con la fase de reclutamiento cerrada. Se trata de una extensión del primer ensayo, realizado con la finalidad de evaluar la eficacia y la seguridad de Brineura a largo plazo en pacientes que habían completado las 48 semanas de tratamiento del ensayo anterior. A éstos se les administró el fármaco siguiendo la dosis y régimen en base al ensayo previo pero durante un período mayor, de 240 semanas.
El tercer ensayo, también de fase 2, empezó en Febrero de 2016 y está en fase activa y de reclutamiento actualmente. A diferencia de los ensayos anteriores, en éste los pacientes son de 1 o más años de edad (niños y adultos). El objetivo es evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de Brineura para estudiar la progresión de la enfermedad en hermanos de pacientes reclutados en el primer ensayo. A los pacientes reclutados se les administra Brineura a dosis de 300 mg cada dos semanas durante un periodo de 96 semanas.
Los resultados obtenidos hasta ahora indican que la dosis recomendada de Brineura en pacientes de 3 años o más es de 300 mg administrados 1 vez cada 2 semanas, por infusión intraventricular. Los pacientes tratados presentaron una diminución menor en la capacidad de caminar en comparación con pacientes que no se han tratado con esta medicación.
Las reacciones adversas más comunes en pacientes tratados con Brineura incluyen fiebre, anormalidades del ECG (bradicardia), hipersensibilidad, disminución o aumento de proteínas en el líquido cefalorraquídeo, vómitos, convulsiones, hematoma, dolor de cabeza, irritabilidad, aumento del recuento de glóbulos blancos en el líquido cefalorraquídeo (pleocitosis) relacionado con una posible infección producida por el dispositivo intraventricular utilizado para la infusión de la medicación, sensación de nerviosismo y presión arterial baja.
Brineura no debe ser administrado a pacientes con signos de infección aguda causada por complicaciones derivadas del dispositivo intraventricular (por ejemplo, fugas, hinchazón, eritema en el cuero cabelludo, extravasación de líquido, entre otros). En estos casos se debe de interrumpir la infusión de la medicación y consultar con el fabricante del dispositivo para obtener más instrucciones. Además, se deben de realizar pruebas de rutina para detectar posibles infecciones ocasionadas por el dispositivo mediante análisis del líquido cefalorraquídeo. Por otro lado, remarcar que este medicamento tampoco se debe utilizar en pacientes con alguna derivación ventriculoperitoneal.
Cabe destacar que la eficacia y seguridad de Brineura no han sido establecidas en pacientes menores de 1 año. La FDA requiere que se evalúe aún más la seguridad de Brineura en pacientes con CLN2 menores de 2 años, estudiando los dispositivos relacionados con los eventos adversos y las complicaciones surgidas por su uso habitual. Además, se pretende evaluar la seguridad del fármaco a largo plazo durante un mínimo de 10 años de tratamiento en pacientes con CLN2.
BioMarin está recibiendo un “Vale de Revisión Prioritaria de una Enfermedad Pediátrica Rara” que podría costar 125 millones de dólares o más, basado en las ventas recientes. Este programa está destinado a fomentar el desarrollo de nuevos fármacos y productos biológicos para la prevención y tratamiento de enfermedades raras pediátricas. Se trata del décimo vale de revisión prioritaria para este tipo de enfermedades emitido por la FDA desde que comenzó el programa. Además, Brineura también ha recibido la designación de medicamento huérfano, que proporciona incentivos para ayudar y estimular el desarrollo de medicamentos para enfermedades como la CLN2.
El coste del fármaco sería de 27.000 dólares cada dos semanas, un promedio de 486.000 dólares al año tras incluirse descuentos de Medicaid, programa de seguros de salud del Gobierno de Estados Unidos para la gente necesitada. Se tratará de la segunda terapia más costosa disponible en Estados Unidos, después de ravicti de Horizon Pharma que cuesta más de 793.632 dólares, según una lista del Reinsurance Group of America, RGA, basada en precios del coste de adquisición al por mayor (Wholesale Acquisition Cost, WAC). Spiranza de Biogen Pharmaceuticals se está vendiendo actualmente por 750.000 dólares durante el primer año, disminuyendo después el precio a la mitad.
La FDA se ha comprometido en aprobar nuevas terapias innovadoras para pacientes con enfermedades raras, especialmente donde no se han aprobado aún opciones de tratamiento. En este sentido, la aprobación de Brineura como primer tratamiento para la CLN2 supone un importante avance para los afectados de esta enfermedad.
Referencias y fuentes
Autorización del fármaco Brineura para el tratamiento de la CLN2 por parte de la EMA. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004065/smops/Positive/human_smop_001115.jsp&mid=WC0b01ac058001d127
Endpoints News.
FDA Homepage. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm555613.htm
Orphanet. Portal de Información de enfermedades raras y medicamentos huérfanos. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php
NORD (National Organization for Rare Disorders). https://rarediseases.org/rare-diseases/batten-disease/#.WQjZtCXVCg4.email
Genetics Home References. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/cln2-disease
Peña JA, et al. Characterization of Neuronal Ceroid Lipofuscinosis in Venezuelan Children. Rev Neurol. 2004 Jan 01; 38 (01): 42-48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/articles/14730490/
Miranda Contreras L, et al. Tripeptidil peptidasa 1 en pacientes con ceroidolipofuscinosis neuronal infantil tardía. An Pediatr (Barc). 2012; 76 (3):148-152. www.elsevier.es/anpediatr
Fietz M, et al. Diagnosis of neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2 disease): Expert recommendations for early detection and laboratory diagnosis. Mol Genet Metab. 2016 Sep; 119 (1-2): 160–167. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ymgme.2016.07.011. Epub 2016 Jul 25
A Phase 1/2 Open-Label Dose-Escalation Study to Evaluate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Efficacy of Intracerebroventricular BMN 190 in Patients With Late-Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (CLN2) Disease. NCT Number: 01907087. Sponsor: BioMarin Pharmaceutical.
A multicenter, Multinational, Extension Study to Evaluate the Long-Term Efficacy and Safety of BMN 190 in Patients With CLN2 Disease. NCT Number: 02485899. Sponsor: BioMarin Pharmaceutical.
A Safety, Tolerability, and Efficacy Study of Intracerebroventricular BMN 190 in Patients With CLN2 Disease. NCT Number: 02678689. Sponsor: BioMarin Pharmaceutical.