Cáncer de mama triple negativo
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Facultad de Medicina Baylor y el Instituto Broad del MIT y Harvard han identificado marcadores para el cáncer de mama triple negativo asociados a la resistencia a la quimioterapia.

El cáncer de mama triple negativo, caracterizado por carecer de los receptores habituales en cáncer de mama (de estrógenos, de progesterona y HER2), representa un reto para la medicina de precisión. Se trata del cáncer de mama de peor pronóstico y apenas un 40% de las pacientes responden a la quimioterapia asignada como estándar.

El objetivo por conseguir, a través de la medicina de precisión, sería asignar el mejor tratamiento posible para cada paciente en el momento del diagnóstico, para evitar la pérdida de tiempo y la potencial toxicidad de los tratamientos no efectivos. Esto implica determinar si la quimioterapia estándar funcionará o si habría que recurrir a otros agentes quimioterapéuticos en investigación como mejor opción para algunas pacientes. El problema es que se carece de biomarcadores que puedan predecir la respuesta a estos tratamientos en desarrollo, lo que limita su utilización en la práctica clínica.

Buscando una solución a este problema un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina Baylor, el Instituto Broad del MIT y Harvard y la Universidad de Washington en St. Louis ha analizado diferentes perfiles moleculares antes y después del tratamiento de pacientes con docetaxel y carboplatino como adyuvante. Los resultados se han publicado en Cancer Discovery.

“El cáncer de mama triple negativo es la forma de cáncer de mama más difícil de tratar, con tratamiento estándar que necesita múltiples fármacos quimioterapéuticos que desafortunadamente a veces fallan en curar al paciente”, ha indicado la Dra. Meenakshi Anurag, investigadora en el Colegio Baylor de Medicina y primera autora del trabajo. “Es imperativo que desarrollemos aproximaciones para predecir la respuesta, de forma que solo se den tratamientos efectivos. Además, los pacientes que no responden a los fármacos estándar necesitan aproximaciones terapéuticas totalmente nuevas. El descubrimiento de alternativas terapéuticas dependerá del nuevo conocimiento sobre cómo se forman los cánceres de mama triple negativos”.

Análisis multiómico para caracterizar la respuesta al tratamiento

Los investigadores obtuvieron el perfil proteómico, genómico y transcriptómico de pacientes con cáncer de mama triple negativo  y compararon los resultados obtenidos en pacientes que respondieron al tratamiento con quimioterapia respecto a los pacientes que desarrollaron resistencia.

A través del análisis proteómico realizado antes de iniciar la quimioterapia los investigadores han identificado rutas metabólicas asociadas a la resistencia al tratamiento, como por ejemplo la fosforilación oxidativa, el metabolismo de ácidos grasos o la formación de adipocitos. Este análisis, así como el análisis de expresión muestra que la sensibilidad al tratamiento está caracterizada por el aumento en la reparación del ADN, la señalización mediada por interferón gamma, puntos de regulación de la división celular y puntos de control inmunitarios entre otros.

Además, al analizar la ganancia o pérdida de material genómico y su repercusión en la expresión génica o niveles de proteínas, el equipo ha  identificado una deleción en el cromosoma 19 (concretamente 19q13.31-33) asociada a la resistencia a la quimioterapia. En esta región cromosómica el equipo detectó un enriquecimiento de genes relacionados con la reparación del ADN, entre ellos los genes LIG1, POLD1, ERCC1 y XRCC1.

La pérdida somática del gen LIG1 asociada a la resistencia carboplatino

Entre estos genes, los investigadores destacan la pérdida de LIG1 como característica más consistente asociada a la progresiva adquisición de resistencia a la quimioterapia y a la peor supervivencia de las pacientes. Este gen codifica para una enzima ligasa responsable de sellar los puntos de rotura generados en los fragmentos de Okazaki durante la replicación. Su deficiencia por completo se considera incompatible con la supervivencia de la célula. No obstante, la disminución está relacionada con la inestabilidad del genoma.

En modelos celulares los investigadores determinaron que conforme evolucionaba el tumor hacia la resistencia se producía una progresiva pérdida de LIG1, así como de POLD1, que codifica la polimerasa responsable de generar los fragmentos de Okazaki y también está localizado en la región 19q13.31-33. En estos modelos se determinó también que el efecto de la pérdida de LIG1 estaba relacionado con la resistencia al carboplatino, no con el docetaxel.

A nivel molecular la pérdida de LIG1 está asociada a una firma mutacional concreta, relacionada con la reparación homóloga del ADN, así como a diversas características relacionadas con un peor pronóstico como son una mayor tasa de proliferación, un microambiente tumoral menos activo a nivel inmunitario y mayor inestabilidad genómica. Además, los datos proteómicos indican que los tumores con pérdida de LIG1 muestran inhibición de la señalización de EGFR y PI3K, lo que los hace menos sensibles a la inhibición de estas rutas.

Biomarcadores prometedores pendientes de evaluarse en otros ensayos clínicos

Los resultados del trabajo ofrecen una visión más amplia de los mecanismos que intervienen en la respuesta a diferentes tratamientos para el cáncer de mama triple negativo y apuntan a ciertos perfiles moleculares asociados a la resistencia al tratamiento tanto previa como desarrollada durante la quimioterapia. Estudios futuros deberán determinar la utilidad clínica de estos perfiles como biomarcadores, para facilitar la asignación, lo antes posible de tratamientos efectivos para las pacientes.

“En nuestra opinión, los análisis proteómicos deberían ser rutinarios en los ensayos clínicos para descubrir biomarcadores con utilidad clínica, nuevo conocimiento biológico e hipótesis terapéuticas”, señala Shankha Satpathy investigador del Instituto Broad que ha dirigido el análisis proteico realizado en el estudio.

Artículo científico: Anurag M, et al. Proteogenomic markers of chemotherapy resistance and response in triple negative breast cancer. Cancer Discov. 2022 Aug 24:CD-22-0200. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0200.

Fuente: Researchers identified markers of chemotherapy resistance in triple negative breast cancer. https://www.bcm.edu/news/researchers-identified-markers-of-chemotherapy-resistance-in-triple-negative-breast-cancer

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