Amparo Tolosa, Genotipia
Con los años los humanos vamos acumulando daños en nuestras células, entre ellas las células madre hematopoyéticas que generan las diferentes poblaciones celulares de la sangre. Esta acumulación es progresiva. Sin embargo, como ocurre con otros órganos, es a partir de los 70 años cuando se observa un deterioro notable en sus capacidades, con menor función inmunitaria o mayor riesgo a que se produzca un cáncer hematológico.
Investigadores del Instituto Wellcome Sanger y El Instituto Wellcome-MRC de Cambridge de Células Madre ofrecen en un reciente artículo de Nature una explicación a por qué se producen cambios tan dramáticos a partir de cierta edad. Tras analizar en detalle cómo cambian las poblaciones de células madre de la sangre a lo largo de la vida han encontrado que a partir de los 70 años disminuye la diversidad de las células madre hematopoyéticas, de forma que la producción de las células de la sangre deriva de un conjunto muy reducido de clones.
“Hemos mostrado por primera vez cómo la acumulación de mutaciones a lo largo de la vida lleva a un cambio catastrófico e inevitable en las poblaciones de células de la sangre a la edad de 70”, señala Peter Campbell, investigador del Instituto Wellcome Sanger y director del estudio. “Lo que es super emocionante de este modelo es que podría aplicarse también en otros órganos. Vemos que estos clones egoístas con mutaciones directoras se expanden en muchos otros tejidos del cuerpo. Sabemos que esto puede aumentar el riesgo de cáncer, pero también podría contribuir a otros cambios funcionales asociados al envejecimiento”, indica el investigador.
Reconstruyendo la historia de los linajes de células madre hematopoyéticas
Cuando se produce una mutación en una célula madre hematopoyética todas las células derivadas serán portadoras de la mutación. Esta situación, conocida como hematopoyesis clonal, resulta en la existencia simultánea de diferentes poblaciones de células, que pueden tener diferente eficacia.
A nivel bioinformático la existencia de hematopoyesis clonal puede ser aprovechada para, a partir de la información del genoma de las poblaciones de células presentes en un momento determinado, elaborar árboles filogenéticos que recojan la historia de mutaciones ocurridas en los linajes celulares. Esta estrategia ha sido la utilizada por los investigadores para ver cómo cambian las poblaciones de células madre de la sangre a lo largo de la vida.
Los autores del trabajo obtuvieron muestras de médula ósea de 10 personas de diferente edad, desde recién nacidos a ancianos y analizaron el genoma de las células madre hematopoyéticas identificadas. Con las mutaciones somáticas identificadas, para cada persona, el equipo reconstruyó la historia de cambios que se habían producido, así como las relaciones entre las diferentes poblaciones de células. De esta forma el equipo estimó que las células madre hematopoyéticas o progenitoras acumulan una media de 17 mutaciones y pierden unas 30 pares de bases cada año.
Menor diversidad en las células madre de la sangre con la edad
Además, al comparar las reconstrucciones, los investigadores detectaron cambios importantes a partir de los 70 años. En el caso de las personas menores de 65 años, el equipo encontró que las poblaciones de células hematopoyéticas o progenitoras son muy diversas y contribuyen de forma equitativa a las células sanguíneas que se producen. Sin embargo, en las personas mayores de 75 años detectaron una pérdida importante de diversidad y diferente contribución a la producción de células de la sangre. En este caso los investigadores observaron que entre un 30 y un 60% de la producción de células sanguíneas derivaba de entre 12 y 18 clones independientes.
Los análisis genéticos realizados por los investigadores sugieren que en las células madre hematopoyéticas se produce selección positiva de forma generalizada. Los modelos generados indican que la acumulación de ciertas mutaciones (no siempre mutaciones directoras) que proporcionan ventajas a las células a lo largo de la vida acaba causando la dominancia de ciertas poblaciones y pérdida de diversidad que se observa en las células madre hematopoyéticas de las personas mayores. No obstante, las ventajas en cuanto a crecimiento o eficacia que pueden llevar a una población de células a ser dominante también pueden arrastrar una menor capacidad de las células para producir células sanguíneas funcionales.
“Colectivamente nuestro trabajo revela una interacción sorprendente entre la edad avanzada y mutaciones en el ADN de nuestras células de la sangre, que resulta de la expansión de células con diferentes células a diferentes edades”, señala George Vassiliou, investigador del estudio y profesor en el Instituto Wellcome-MRC de Cambridge de Células Madre y la Universidad de Cambridge. “Interesantemente estos cambios llevan a la emergencia de diferentes tipos de sangre en diferentes edades, con diferentes riesgos de progresión. Con este nuevo conocimiento, los investigadores pueden empezar a desarrollar aproximaciones y tratamientos para parar el desarrollo del cáncer de sangre en su recorrido”.
Cuestiones para estudios futuros
Los investigadores estiman que factores como la inflamación crónica o el tabaco podrían adelantar el momento en el que adquieren dominancia ciertos clones celulares portadores de mutaciones que predisponen al cáncer. “Predecimos que estos factores también aceleran el deterioro en la diversidad de las células madre que se produce con la edad”, indica Elisa Laurenti, investigadora en el Instituto Wellcome-MRC de Cambridge de Células Madre y la Universidad de Cambridge. “También es posible que haya factores que retrasen este proceso. Ahora tenemos la emocionante tarea de adivinar cómo estas mutaciones descubiertas afectan a la función de la sangre en los ancianos, para que podamos aprender cómo minimizar el riesgo de enfermedad y promover el envejecimiento sano”.
Estudios futuros con mayor número de muestras deberán evaluar en qué medida influyen los factores genéticos y ambientales a la pérdida de diversidad de las células madre hematopoyéticas, además de determinar cómo ciertos cambios proporcionan ventajas selectivas a las células y favorecen su expansión o por qué prevalecen unas mutaciones en jóvenes y otras a edad avanzada. Otra cuestión para resolver es si también se observa una pérdida de diversidad similar en otros tejidos.
Referencia: Mitchell, E., Spencer Chapman, M., Williams, N. et al. Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04786-y
Fuente: Cellular secrets of ageing unlocked by researchers. https://www.sanger.ac.uk/news_item/cellular-secrets-of-ageing-unlocked-by-researchers/
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