Un estudio de casi un millón de genomas humanos revela cuántas variantes genéticas presenta una persona, cómo es el genoma humano medio y por qué algunas asociadas a enfermedades pueden formar parte de la variación genética habitual.
En las últimas décadas, se han secuenciado millones de genomas humanos, lo que ha permitido avanzar notablemente en el estudio de la diversidad genética humana. Aunque dos personas cualesquiera comparten la inmensa mayoría de su ADN, sus genomas presentan millones de diferencias. Algunas de ellas pueden influir en características individuales o en la predisposición a desarrollar enfermedades, mientras que muchas otras no tienen consecuencias conocidas.
Para identificar las variantes presentes en cada genoma, los investigadores utilizan un genoma humano de referencia, que proporciona una secuencia común con la que comparar el ADN de cada persona. Gracias a esta herramienta y a iniciativas como el Proyecto 1000 Genomas, junto con el desarrollo de grandes bases de datos genómicas, ha sido posible caracterizar buena parte de la diversidad genética humana y conocer mejor qué variantes pueden encontrarse habitualmente en el genoma de una persona.
Sin embargo, la creciente utilización de la secuenciación del genoma completo en el ámbito clínico plantea nuevas preguntas. ¿Cuántas variantes genéticas pueden afectar al funcionamiento de los genes? ¿Cuántas están relacionadas con enfermedades? ¿Y qué variación genética se puede esperar encontrar en el genoma de cualquier persona, independientemente de su estado de salud?
Un equipo de investigadores de la Universidad de Exeter ha abordado estas cuestiones mediante el análisis de casi un millón de genomas humanos. “La mayoría de la gente desconoce la magnitud de la variación genética presente en cada genoma”, destaca Caroline Wright, directora del estudio, publicado en Genome Medicine. “De hecho, la variación es la norma. Por primera vez, nuestro estudio describe lo que cabe esperar en un genoma humano medio, lo que puede ayudar a los médicos y a los pacientes de todo el mundo a comprender, interpretar y contextualizar la genómica”.
¿Qué variantes genéticas contiene el genoma humano medio?
Para caracterizar el genoma humano medio, los investigadores analizaron datos de secuenciación del genoma completo de 905.371 personas procedentes de dos grandes biobancos poblacionales: UK Biobank, en Reino Unido, y All of Us, en Estados Unidos. A partir de estos datos, el equipo examinó la cantidad y los diferentes tipos de variantes genéticas presentes en cada persona, así como su posible relación con enfermedades.
Los resultados indican que un genoma humano contiene habitualmente entre 4,3 y 5,3 millones de variantes genéticas respecto al genoma de referencia. La inmensa mayoría de ellas, alrededor del 98,4 %, son variantes comunes en la población y se localizan principalmente en regiones no codificantes del ADN. No obstante, entre 21.000 y 26.000 variantes se encuentran en regiones codificantes de proteínas y aproximadamente la mitad de ellas pueden modificar la secuencia de una proteína. Además, cada persona presenta una mediana de 68 variantes del número de copias de más de 10.000 pares de bases, consistentes en pérdidas o duplicaciones de fragmentos de ADN.
Variantes genéticas relacionadas con enfermedades
Más allá de cuantificar las diferencias en el ADN, los investigadores también analizaron cuántas variantes potencialmente relevantes para la salud pueden encontrarse en el genoma de una persona.
En este caso, observaron que cada individuo presenta habitualmente entre una y tres variantes genéticas raras clasificadas previamente como patogénicas o probablemente patogénicas en genes asociados a enfermedades monogénicas. Sin embargo, esto no significa que todas las personas tengan o vayan a desarrollar esas enfermedades. La mayoría de estas variantes se encuentran en heterocigosis en genes relacionados con enfermedades autosómicas recesivas, por lo que sus portadores no suelen manifestar la enfermedad.
A estas variantes se suman unas 50 variantes raras de significado incierto, para las que todavía no existen suficientes evidencias que permitan determinar si están relacionadas con alguna enfermedad.
Las variantes de novo y la influencia de la edad de los progenitores
El estudio también examinó las variantes de novo, aquellas que aparecen por primera vez en una persona y que no están presentes en ninguno de sus progenitores.
Mediante el análisis de 2.334 tríos familiares, formados por dos progenitores y su descendiente, los investigadores estimaron que cada persona presenta una media de 61 variantes de novo constitutivas, a las que se añaden aproximadamente dos variantes en mosaico.
Además, observaron que entre el 75 y el 80 % de las variantes de novo constitutivas cuyo origen pudo determinarse procedían de la línea germinal paterna y que su número aumentaba con la edad de los progenitores. Este incremento era especialmente marcado en los padres, con aproximadamente 1,2 variantes adicionales por cada año de edad paterna en el momento del nacimiento.
Riesgo poligénico elevado para varias enfermedades
Por último, los investigadores analizaron las puntuaciones de riesgo poligénico para 28 enfermedades comunes, como diabetes, enfermedades cardiovasculares o esquizofrenia. Estas puntuaciones combinan la información de múltiples variantes genéticas para estimar la predisposición genética de una persona a desarrollar una determinada enfermedad.
Los resultados mostraron que una persona se sitúa, por término medio, entre el 10 % de la población con mayor puntuación de riesgo poligénico para unas tres enfermedades. Además, aproximadamente una de cada cinco personas del grupo de ascendencia europea analizado presentaba una puntuación situada entre el 1 % más elevado para al menos una enfermedad.
Estos resultados no implican necesariamente que las personas desarrollen las enfermedades correspondientes. De hecho, los investigadores no evaluaron el estado de salud de los participantes para determinar si las puntuaciones genéticas se correspondían con enfermedades presentes o futuras.
Implicaciones para la interpretación de pruebas genéticas
Los resultados del estudio tienen implicaciones para la medicina genómica, especialmente ante la creciente utilización de la secuenciación del genoma completo en el diagnóstico de enfermedades genéticas y su posible aplicación en programas de cribado poblacional.
“Todas las personas son portadoras de un pequeño número de variantes genéticas relacionadas con enfermedades, aunque muchas de ellas no llegarán a causar una enfermedad en ese individuo”, destaca Caroline Wright, investigadora de la Universidad de Exeter y directora del estudio.
En este escenario y como se recomienda en el entorno clínico, los investigadores insisten en la importancia de interpretar los resultados de las pruebas genéticas teniendo en cuenta otros factores, como los síntomas, los antecedentes familiares y los factores ambientales.
Esta precaución resulta especialmente relevante para los programas de cribado genético. Como muestra el estudio, analizar simultáneamente múltiples enfermedades mediante puntuaciones de riesgo poligénico puede llevar a clasificar a muchas personas como individuos con riesgo genético elevado para alguna patología, sin que necesariamente vayan a desarrollarla. Esta situación podría favorecer el sobrediagnóstico y la realización de pruebas innecesarias.
Los autores también destacan la necesidad de ampliar la diversidad genética representada en las bases de datos, ya que la predominancia de poblaciones de ascendencia europea puede limitar la interpretación de variantes y la precisión de las estimaciones de riesgo en otros grupos poblacionales.
Fuentes
Wright HIW, et al. The average individual genome: a survey of nearly 1 million whole-genome sequences. Genome Med. 2026 Oct 22;18(1):160. DOI: 10.1186/s13073-026-01792-x
“Average” human genome described for first time, with implications for disease risk. https://news.exeter.ac.uk/faculty-of-health-and-life-sciences/average-human-genome-described-for-first-time-with-implications-for-disease-risk/
