¿Por qué personas expuestas a factores de riesgo similares, como el tabaco, no desarrollan necesariamente el mismo tipo de cáncer, ni lo hacen con la misma rapidez? La variación genética heredada condiciona la evolución del cáncer: qué mutaciones prosperan, qué rutas celulares se alteran y cómo avanza un tumor, incluso en presencia de una misma mutación directora.
El cáncer se origina cuando las células acumulan alteraciones en su ADN. Algunas de ellas, conocidas como mutaciones directoras, proporcionan ventajas de crecimiento y favorecen que las células tumorales se multipliquen. Sin embargo, detectar una de estas mutaciones no siempre permite anticipar cómo se comportará el tumor.
Un estudio publicado en la revista Nature muestra que la composición genética de una persona, heredada de los padres, puede modificar las consecuencias de las mutaciones adquiridas durante el desarrollo del cáncer y la evolución tumoral. En otras palabras, una misma mutación directora puede tener efectos diferentes según el conjunto de variantes genéticas presentes desde el nacimiento.
La investigación ha sido coordinada por equipos de la Universidad de Cambridge, la Universidad de Edimburgo, la Universidad de Yale y el Centro Alemán de Investigación del Cáncer. “Hemos podido demostrar por primera vez hasta qué punto el bagaje genético influye tanto en los procesos de mutación como en las vías que conducen al desarrollo de tumores”, ha destacado Duncan Odom, director del estudio, actualmente en el Centro Alemán de Investigación del cáncer.
Repetir el desarrollo del cáncer en cuatro poblaciones de ratones
Determinar cuánto contribuye el genoma heredado resulta difícil en estudios con personas. Cada paciente presenta una combinación diferente de edad, alimentación, exposiciones ambientales, hábitos de vida y antecedentes médicos. Además, parte de la diversidad genética entre poblaciones puede coincidir con diferencias sociales o ambientales difíciles de separar.
Para reducir estas variables, los investigadores utilizaron cuatro grupos de ratones con composición genética diferente: C3H, BL6, CAST y CAROLI. Entre estos grupos existen millones de diferencias distribuidas por el genoma, una diversidad conocida y comparable, en algunos aspectos, a la observada entre personas de distintas poblaciones.
Todos los animales recibieron a los 15 días de edad una única dosis de un compuesto que causa daños en el ADN de las células hepáticas y favorece la aparición de tumores. Posteriormente, los investigadores analizaron el genoma, la actividad génica y la morfología y tejidos de 581 tumores resultantes. También examinaron el tejido hepático normal y tumores espontáneos de animales que no habían recibido el compuesto.
Los resultados indican que la susceptibilidad al cáncer de hígado fue muy diferente entre los diferentes grupos de ratón. Los tumores aparecieron de forma consistente a las 25 semanas en los ratones C3H, a las 36 semanas en BL6, a las 38 semanas en CAST y a las 78 semanas en CAROLI. Los tumores espontáneos siguieron una tendencia similar: C3H fue la cepa más susceptible, mientras que CAROLI mostró una mayor resistencia.
Estas diferencias no se explicaban simplemente por el número de mutaciones. Algunas de las cepas con una carga mutacional más elevada tardaron más tiempo en desarrollar tumores. Este resultado indica que no solo importa cuántas alteraciones aparecen, sino también el contexto genético en el que surgen.
Una misma ruta molecular, pero distintas trayectorias tumorales
Alrededor del 95 % de los tumores presentaban una mutación activadora en algún componente de la ruta MAPK, un sistema de señales celulares que regula procesos como el crecimiento, la división y la diferenciación. Los genes afectados con mayor frecuencia fueron Braf, Hras, Egfr y Kras. Sin embargo, la frecuencia con la que se alteraba cada gen variaba entre las cepas. También cambiaba la mutación concreta que aparecía dentro de un mismo gen. Los análisis indicaron que estas diferencias no podían atribuirse únicamente a la secuencia local del ADN o a la probabilidad de que el compuesto causara una alteración determinada. La selección de las mutaciones dependía también del resto del genoma.
La genética intrínseca de cada grupo de ratones pareció influir, además, en el número de cambios necesarios para iniciar el crecimiento tumoral. La mayor parte de los tumores de los ratones C3H, la cepa más susceptible, presentaban una única mutación directora identificable. En BL6, CAST y CAROLI efueron más frecuentes los tumores con dos o más alteraciones directoras.
Los análisis sugieren que, en ciertos contextos genéticos, una célula puede necesitar menos cambios para adquirir características tumorales. En otros, las células alteradas podrían necesitar acumular varias mutaciones antes de comenzar a crecer de forma descontrolada.
Otra diferencia destacada afectó a la duplicación completa del genoma, un fenómeno por el que la célula duplica todos sus cromosomas. Este cambio se observó sobre todo en ratones CAROLI y apareció asociado a tumores con mutaciones en Braf. Tras la duplicación aumentaron las pérdidas y ganancias de cromosomas, alteraciones que pueden favorecer la diversidad genética dentro del tumor.
Además, una misma mutación de la ruta MAPK afectó de forma distinta otras rutas celulares dependiendo de la cepa de ratón analizada. Entre estas rutas se encontraron sistemas relacionados con p53, TGFβ y PPAR, implicados en la respuesta al daño, la proliferación, la inflamación y la muerte celular.
Cuando una mutación genética influye en la evolución del cáncer: implicaciones
El estudio muestra que una mutación directora no actúa de forma aislada. Su capacidad para iniciar un tumor, alterar otras rutas celulares o favorecer cambios cromosómicos puede depender de las variantes heredadas presentes en el resto del genoma.
Esta relación podría ayudar a explicar por qué pacientes con tumores que comparten una misma alteración molecular no siempre presentan la misma evolución clínica ni responden igual a los tratamientos. También plantea que los biomarcadores basados únicamente en las mutaciones del tumor podrían ofrecer información incompleta en algunos casos.
A largo plazo, incorporar datos sobre variación genética heredada podría mejorar la interpretación de los estudios genómicos y el diseño de ensayos clínicos. Los resultados también refuerzan la necesidad de incluir poblaciones genéticamente diversas en la investigación oncológica.
“Si la herencia genética influye tanto en el riesgo de padecer cáncer como en la trayectoria evolutiva de los tumores, las futuras estrategias de prevención y detección del cáncer deberán tener en cuenta la genética hereditaria y la diversidad poblacional”, ha señalado Sarah Aitken, investigadora en la Universidad de Yale que también participó en la investigación. “Del mismo modo, es probable que la respuesta de las personas a los medicamentos contra el cáncer varíe en función de su genética hereditaria, por lo que quizá tengamos que adaptar nuestros diagnósticos y tratamientos en consecuencia”.
Sin embargo, el trabajo tiene una limitación importante antes de trasladar los resultados a humanos: se realizó en ratones machos, con un compuesto concreto y en un modelo de cáncer hepático. Todavía no puede asumirse que las mismas interacciones se produzcan en tumores humanos. Será necesario comprobar si la genética heredada mejora la predicción del riesgo, la evolución del tumor o la respuesta al tratamiento en pacientes.
Artículo científico
Aitken, S.J., Connor, F., Feig, C. et al. Genetic background sets the trajectory of experimental cancer evolution. Nature. 2026. https://doi.org/10.1038/s41586-026-10821-z
Fuentes
Study reveals how our genes interact with DNA damage to drive cancer. https://www.cruk.cam.ac.uk/news/study-reveals-how-our-inherited-genes-interact-with-dna-damage-to-drive-cancer/
