Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad del Estado de Michigan han identificado una potencial diana genética para el tratamiento de una forma agresiva de endometriosis. En un trabajo recientemente publicado en Cell Reports, el equipo ha caracterizado los cambios que se producen cuando se pierde la función de un gen relacionado con las formas graves de endometriosis y ha encontrado un potencial mecanismo terapéutico para hacerle frente.

La endometriosis, condición que afecta a una de cada diez mujeres, se define como la presencia de células del revestimiento de la matriz con capacidad para responder a hormonas fuera de la cavidad uterina. Aunque se considera una condición benigna, los síntomas incluyen dolor, sangrado abundante e infertilidad, lo que representa una importante carga para las mujeres afectadas.

Algunas formas especialmente invasivas de endometriosis están producidas por mutaciones somáticas en ARID1A, gen relacionado con el cáncer de útero o de ovario, así como con diversas patologías relacionadas con el endometrio. El equipo de investigadores de la Universidad del Estado de Michigan dirigido por Ronald L Chandler ha encontrado que la proteína ARID1A mantiene el equilibrio del tejido endometrial sano, a través de su asociación a regiones del genoma  que actúan como grandes intensificadoras de la expresión génica, conocidas como super-enhancers.

Cuando ARID1A no está presente, debido a mutaciones somáticas (adquiridas) en el gen responsable, se produce una alteración epigenética en la regulación de algunos super enhancers, que lleva a su hiperactivación, así como a la expresión de genes regulados por ellos. Dentro de los super enhancers los investigadores destacan el que regula la expresión de SERPINE1 (PAI1), biomarcador de endometriosis que influye en la invasión celular, migración y remodelación de la matriz extracelular.

Uno de los principales resultados del trabajo es el descubrimiento de que ARID1A compite con la proteína P300  por la ocupación de los super enhancers. Ambas proteínas colocalizan en estas regiones reguladoras de la expresión génica y son responsables de los niveles de actividad génica presentes en tejido sano. Cuando ARID1A no está, la accesibilidad de P300 a la región del ADN correspondiente a los super enhancers  aumenta, llevando a la sobreexpresión génica de diferentes genes como SERPINE1. Interesantemente, los investigadores han demostrado que la inhibición genética o farmacológica de P300 recupera la actividad normal de los super enhancers y la expresión génica asociada, además de suprimir la invasión de las células del endometrio. Esta recuperación sitúa a P300 como una potencial diana terapéutica para los casos más graves de endometriosis causados por mutaciones en ARID1A.

La endometriosis “puede impactar seriamente en la calidad de vida y la capacidad para tener familia y trabajar de una mujer”, destaca Ronald Chandler, profesor de Obstetricia, Ginecología y Biología Reproductiva en la Universidad del Estado de Michigan y supervisor del estudio. “No es fácil de tratar y puede volverse resistente a la terapia con hormonas. Lo más impactante a nivel clínico que hemos encontrado es que los super enhancers pueden ser diana de nuevos tratamientos para esta forma invasiva de la enfermedad”.

Artículo científico: Wilson MR, et al. ARID1A Mutations Promote P300-Dependent Endometrial Invasion through Super-Enhancer Hyperacetylation. Cell Reports. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108366

Fuente: Scientists discover possible genetic target for treating endometriosis. https://msutoday.msu.edu/news/2020/genetic-target-endomitriosis

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