Edición genómica para mejorar el xenotrasplante de cerdo a humanos
Amparo Tolosa, Genotipia
Nuevos órganos de cerdos modificados genéticamente sobreviven más de dos años tras ser trasplantados en un modelo en macaco. Los resultados suponen un avance importante hacia el desarrollo de xenotrasplantes en humanos.
En los últimos años los xenotrasplantes, trasplantes de órganos animales en humanos, se han planteado como una solución a la escasez de órganos humanos disponibles.
Uno de los animales más prometedores como donante es el cerdo. El tamaño, fisiología y metabolismo de sus órganos es similar al de los humanos. No obstante, existen algunas limitaciones importantes, como el riesgo de rechazo del órgano y la transmisión de virus desde los órganos del cerdo.
Un ejemplo del potencial de utilizar órganos de cerdo fue el xenotrasplante de corazón realizado a un paciente a principios de 2022. David Bennett, con una enfermedad cardiaca avanzada y sin tratamiento, se convirtió en el primer paciente en recibir un corazón de cerdo modificado mediante técnicas de edición genética. Lamentablemente Bennett murió dos meses después, tras un empeoramiento de su condición.
A la búsqueda de órganos de cerdo más seguros y óptimos para los xenotrasplantes investigadores de diversas instituciones y la empresa eGenesis han generado cerdos con 69 modificaciones del genoma con gran potencial para ser donantes de órganos para humanos. De momento, el equipo ha trasplantado tejido renal de estos cerdos en macacos, que han sobrevivido más de dos años. Los resultados se publican en la revista Nature.
Genómica para resolver las incompatibilidades moleculares entre cerdos y humanos
Entre la especie humana y el cerdo existen diversas limitaciones moleculares a resolver para obtener órganos compatibles y seguros. Para solucionarlas, los investigadores diseñaron e introdujeron, mediante la tecnología CRISPR, 69 modificaciones en el genoma del cerdo.
Estas modificaciones se distribuyen en tres tipos. En primer lugar, los investigadores inactivaron tres genes del genoma del cerdo implicados en el rechazo de los órganos: GGTA1, CMAH y B4GALNT2. Estos genes son responsables de la síntesis de tres moléculas que inducen una respuesta inmunitaria frente a ellas y su eliminación parece esencial para los trasplantes de órganos de cerdo en humanos.
En segundo lugar, para acercar más la biología entre ambas especies, el equipo introdujo siete genes humanos relacionados con la regulación de varias rutas moleculares. Los genes son: CD46 y CD55, que codifican para proteínas de la cascada del complemento; THBD y PROCR, que previenen la formación de coágulos sanguíneos; CD47, implicado en la inmunidad innata, y TNFAIP3 y HMOX1 relacionados con apoptosis e inflamación.
Por último, los investigadores introdujeron 59 cambios genómicos para inactivar los retrovirus endógenos que caracterizan el genoma porcino. Mediante esta estrategia se evita el posible riesgo de que se transmitan estos elementos a las células humanas. En la actualidad no se han obtenido evidencias de que esto ocurra in vivo. No obstante, la inactivación de los retrovirus se realiza a modo preventivo.
Resultados preclínicos prometedores
Antes de plantear estudios clínicos con trasplantes porcinos en humanos es necesario probar la estrategia en modelos de primates no humanos. En el estudio los investigadores trasplantaron riñones de cerdos enanos modificados en macacos a los que extirparon sus riñones y evaluaron su seguridad y funcionalidad.
El equipo encontró que la introducción de los genes humanos en los cerdos modificados protege frente al rechazo de los órganos trasplantados y mejora la supervivencia del tejido trasplantado. En el mejor de los casos, el trasplante renal derivó en una supervivencia de 758 días. No obstante, los investigadores destacan que sigue siendo necesario utilizar un tratamiento inmunosupresor que evite el rechazo al xenotrasplante.
En conjunto, los resultados muestran un importante avance hacia la utilización de xenotrasplantes de cerdo en humanos. “Los autores muestran que es el momento de la traslación clínica de esta tecnología vital”, indica Muhammad M Mohluddin, del Programa de Xenotrasplantes Cardiacos de la Universidad de Maryland, en un comentario paralelo al artículo.
«Se trata de un gran paso adelante en el campo de los trasplantes», ha señalado Tatsuo Kawai, catedrático de Cirugía de la Facultad de Medicina de Harvard, cirujano de Trasplantes del Hospital General de Massachusetts, y uno de los directores del trabajo. «Uno de los mayores obstáculos ha sido la supervivencia a largo plazo del órgano genéticamente modificado en el receptor primate no humano, y este conjunto de datos demuestra un notable progreso en la edición del genoma porcino para minimizar el rechazo hiperagudo, mejorar la compatibilidad del receptor y abordar el riesgo de transmisión viral del donante al huésped. Prevemos que los resultados de los trasplantes en humanos serán aún mejores”.
En la actualidad ya existen casos específicos de xenotrasplantes en pacientes humanos sin opciones de tratamiento, como David Bennet, que recibió un corazón de cerdo modificado a principios de 2022. En septiembre de 2023, el mismo equipo, de la Universidad de Maryland realizó el segundo trasplante, en un paciente con enfermedad cardiaca avanzada y no elegible para un trasplante humano. Además, también se ha comprobado la funcionalidad de un xenotrasplante de un riñón de cerdo en un paciente con muerte cerebral. Estos casos excepcionales, así como los modelos preclínicos perfilan el futuro de los xenotrasplantes y su utilización en la práctica clínica.
Artículo científico: Anand RP, et al. Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation. Nature. 2023. DOI: 10.1038/s41586-023-06594-4
Fuentes: Mohluddin MM. Pig genes changed for longer organ survival. Nature. 2023.
eGenesis Announces Publication in Nature of Landmark Preclinical Data Demonstrating Long-Term Survival with Genetically Engineered Porcine Kidneys. eGenesis.
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