Investigadores de la Universidad de Boston, EEUU, han identificado variantes del gen PLXN4 que aumentan el riesgo a desarrollar Alzhéimer y encontrado un mecanismo de acción del gen en la enfermedad.

Los investigadores utilizaron información del conocido Framingham Heart Study, estudio epidemiológico longitudinal y multigeneracional sobre el riesgo cardiovascular y en un estudio de asociación exploratorio identificaron diferentes polimorfismos de un único nucleótido (SNPs) asociados al Alzhéimer. De éstos, los 16 SNPs localizados en el gen PLXN4 fueron replicados y confirmados en dos amplias muestras con más de 20.000 controles y 10.000 pacientes del Instituto Nacional de la Enfermedad de Alzhéimer y del Consorcio de Genética de la Enfermedad de Alzhéimer.

Las regiones de mayor asociación en el gen PLXN4 flanqueaban un exón que únicamente se encuentra en uno de los transcritos o variantes de expresión del gen, denominado TS3, por lo que el siguiente paso de los investigadores fue llevar a cabo el análisis funcional de las diferentes isoformas. Este análisis indicó que la sobreexpresión de cualquiera de los transcritos no afecta al procesamiento de la proteína precursora beta amiloide. No obstante, la sobreexpresión de TS1, isoforma que cubre la total longitud del gen, promueve la formación de agregados de neurofibrillas de proteína tau, otro de los principales rasgos del Alzhéimer, a través de la fosforilación de tau. Además, la cuantificación de los transcritos en muestras de pacientes y controles reveló diferencias en la expresión de las isoformas, indicando un aumento de TS1 y de TS3 en los pacientes con Alzhéimer.

El gen PLXNA4 codifica para un miembro de la familia de receptores de semaforinas, proteínas que guían el crecimiento del cono axonal de las neuronas, en concreto de SEMA3 y SEMA6. La acumulación de SEMA3 había sido detectada en determinadas áreas cerebrales durante la progresión del Alzheimer, co-localizándose con la proteína tau fosforilada. De este modo, los resultados obtenidos por el equipo no sólo asocian el gen PLXNA4 con la enfermedad, sino que también ofrecen un mecanismo para su participación en la formación de depósitos de tau. Este descubrimiento es especialmente relevante, puesto que la mayor parte de los fármacos desarrollados o en desarrollo para el tratamiento del Alzhéimer están dirigidos a reducir las formas tóxicas de proteína beta amiloide, sin que se haya obtenido una elevada eficacia de los mismos. Así, la implicación de PLXNA4 en la formación de agregados de tau abre una nueva vía de estudio y desarrollo de terapias para la enfermedad.

Referencia: Jun G, et al. PLXNA4 is Associated with Alzheimer Disease and Modulates Tau Phosphorylation. Ann Neurol. 2014 Jul 8. doi: 10.1002/ana.24219.

Fuente: http://www.bu.edu/news/2014/07/28/researchers-identify-potential-biomarker-for-ad/