Poco más de una década después de su desarrollo, diversos ensayos clínicos utilizan herramientas CRISPR para el tratamiento de enfermedades como la anemia falciforme, la hipercolesterolemia familiar o el cáncer.
En apenas 12 años, las herramientas CRISPR de edición del genoma se han convertido en una de las tecnologías más importantes de la biología molecular. Su utilidad para editar genes de forma precisa y su versatilidad para ser adaptada a diferentes contextos, han favorecido múltiples aplicaciones, entre las que destaca el desarrollo de terapias para enfermedades genéticas.
La edición del genoma con fines terapéuticos está en un buen momento. A finales de 2023 se aprobó la primera terapia basada en CRISPR, para pacientes con anemia falciforme o beta talasemia, dos enfermedades genéticas que afectan a la producción de hemoglobina. Apenas tres años antes, Emmanuel Charpentier y Jennifer Doudna, habían recibido el Premio Nobel de Química en 2020 por el desarrollo de CRISPR como método de edición genética
El impacto de CRISPR se hace patente al buscar este término en los registros de estudios clínicos. A fecha de octubre de 2024, en la conocida base de datos de ClinicalTrials.gov existen 85 estudios clínicos donde se investigan terapias basadas en CRISPR, 41 de ellos en fase de reclutamiento de pacientes o todavía sin reclutar. También son destacables los estudios clínicos donde se plantea la utilización de herramientas derivadas de CRISPR para el diagnóstico o detección de patógenos, una aplicación que experimentó especial desarrollo durante la pandemia de COVID-19.
A continuación, incluimos algunos de los ensayos clínicos en marcha con CRISPR dirigidos al tratamiento de enfermedades.
Ensayos CRISPR para el tratamiento de enfermedades genéticas hereditarias
Trastornos sanguíneos
La anemia falciforme y la beta talasemia son dos de las principales enfermedades en las que se han evaluado terapias basadas en CRISPR. Ambas enfermedades están causadas por mutaciones en el gen HBB, que codifica la beta-globina, un componente de la hemoglobina de adultos.
La primera terapia CRISPR aprobada, Casgevy, tiene como objetivo recuperar la expresión de la globina fetal (cuya producción se detiene poco después del nacimiento al ser reemplazada por la betaglobina). Se trata de una terapia ex vivo, que consiste en obtener células madre hematopoyéticas (las que generan los diferentes tipos de células de la sangre) de los pacientes, modificarlas mediante herramientas CRISPR y amplificarlas en laboratorio para después introducirlas de nuevo en los pacientes.
Si bien Casgevy ha demostrado eficacia para reducir los síntomas de la anemia falciforme y la beta talasemia, todavía quedan algunas cuestiones y retos por resolver. A nivel de implementación, se trata de una terapia costosa, que requiere una preparación técnica importante. En la actualidad se investiga la posibilidad de desarrollar una versión in vivo, que permita aplicar el tratamiento directamente en el paciente y consiga editar las células diana dentro del propio organismo. Esta estrategia permitiría evitar también los tratamientos con quimioterapia que se administran a los pacientes para preparar al organismo a recibir las células modificadas.
Bioray Laboratories, Vertex Pharmaceuticals, Editas Medicine y CRISPR Therapeutics son algunas de las principales empresas con ensayos clínicos basados en CRISPR (terapias ex vivo) en anemia falciforme como en talasemia.
Hemofilia
La Hemofilia B, trastorno genético causado por la deficiencia o ausencia del factor IX, una proteína esencial para la coagulación sanguínea, es otro de los objetivos actuales de la terapia basada en CRISPR.
En la actualidad, la empresa Regeneron Pharmaceuticals tiene un ensayo de fase ½ en progreso dirigido a evaluar una terapia que utiliza CRISPR para insertar copias sanas del gen responsable del factor IX en el genoma. La empresa Be Biopharma también planea evaluar una terapia ex vivo con células células B modificadas con CRISPR para reparar mutaciones en el gen que codifica el factor IX.
Amiloidosis transtiretina familiar
Una terapia in vivo basada en CRISPR para la amiloidosis por transtiretina familiar podría ser de las próximas en recibir aprobación. Desarrollada por Intellia Therapeutics, NTLA-2001, primera terapia in vivo de CRISPR administrada a una persona, está dirigida a corregir, con una única administración, la causa genética de la amiloidosis transtiretina hereditaria en las células del hígado y ha mostrado resultados preliminares muy prometedores. El ensayo ya ha reclutado los 72 pacientes que tenía como objetivo y los datos disponibles indican que se obtiene una reducción en la acumulación consistente de transtiretina que provoca la enfermedad. Se espera que el avance a un ensayo de fase 3 de NTLA-2001 derive en suficientes datos de eficacia para conseguir la aprobación de la terapia por las agencias reguladoras.
Angioedema hereditario
El pasado día 7 de octubre, Intellia Therapeutics anunció el inicio de un ensayo clínico de fase 3 para NTLA-2002, su segunda terapia in vivo, en este caso para el angioedema hereditario. NTLA-2002 está diseñada para prevenir los ataques de angioedema hereditario mediante la inactivación del gen KLKB1, que codifica para la precalicreína, la proteína precursora de la calicreína. Los resultados previos en un ensayo de fase ½ han reducido el número de los ataques inflamatorios que caracterizan la enfermedad. Si estos resultados positivos se confirman, la terapia basada en CRISPR podría ser una alternativa a los tratamientos crónicos que se administran en la actualidad.
Otras enfermedades hereditarias
Otras enfermedades genéticas hereditarias para las que la empresa Huida Genetics está desarrollando terapias basadas en CRISPR y cuyos ensayos clínicos acaban de publicarse y todavía no están en fase de reclutamiento son el síndrome por duplicación de MECP2, la pérdida auditiva por mutaciones en gen OTOF o la distrofia muscular de Duchenne. También se ha iniciado un ensayo con una terapia basada en CRISPR para el glaucoma de ángulo abierto en pacientes con mutaciones en el gen MYOC.
CRISPR para el tratamiento de enfermedades oncológicas
Una de las áreas de mayor interés para la utilización terapéutica de CRISPR es la oncología. En este ámbito las herramientas CRISPR se están aplicando en diversos contextos dentro de los ensayos clínicos:
- Modificación de células T para terapias de inmunoterapia
La modificación de las células T puede estar dirigida a eliminar puntos de control inmunitario, como el gen PD-1 o introducir receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) para hacer que las células T reconozcan y ataquen a las células tumorales de forma más específica y eficiente.
Con este planteamiento la empresa Caribou Biosciences tiene en marcha diversos ensayos clínicos para el tratamiento del linfoma no Hodgkin de celulas B refractario, mieloma múltiple y leucemia mieloide aguda.
- Modificación de linfocitos infiltrantes en tumores
Investigadores de Intima Bioscience están explorando la inhibición, mediante CRISPR, del gen CISH en linfocitos infiltrantes de tumores (TILs) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico o cáncer gastrointestinal. CISH es un regulador negativo de la señalización de células T, y su inhibición ha demostrado aumentar significativamente la capacidad de las células T para mediar la regresión tumoral en estudios preclínicos.
Ensayos CRISPR para el tratamiento de enfermedades infecciosas
En el ámbito de las enfermedades infecciosas, Excision Biotherapeutics tiene en desarrollo un ensayo clínico de fase I dirigido a eliminar los genomas del virus VIH integrados en las células de personas infectadas. La estrategia es la primera dirigida a una infección crónica, por lo que si los resultados son positivos podrían abrir una vía para el tratamiento de otras enfermedades infecciosas crónicas difíciles de tratar. De momento se sabe que el primer paciente fue tratado en 2022 y que la terapia ha recibido la denominación de Fast Track por parte de la FDA.
Otras enfermedades infecciosas para las que se han iniciado ensayos con terapias basadas en CRISPR son la queratitis causada por el virus Herpes Simple o COVID-19.
Por otra parte, aunque no es una terapia directa Locus Biosciences está desarrollando LBP-EC01, una terapia basada en bacteriófagos mejorados con CRISPR-Cas3 para tratar infecciones urinarias causadas por E. coli resistente a los antimicrobianos. Los primeros resultados de un ensayo clínico de fase 2 ELIMINATE mostraron que la terapia es tolerada, sin eventos adversos graves, y redujo significativamente la infección por E. coli. La segunda etapa del ensayo está en marcha y evaluará la eficacia, seguridad y tolerabilidad de LBP-EC01 en pacientes con infecciones urinarias recurrentes.
Ensayos CRISPR para el tratamiento de la diabetes
La tecnología CRISPR también está siendo explorada para el tratamiento de la diabetes tipo 1 (T1D), enfermedad caracterizada por la destrucción, por parte del propio organismo, de las células beta del páncreas, responsables de producir insulina.
Empresas como CRISPR Therapeutics y ViaCyte (adquirida por Vertex Pharmaceuticals) están desarrollando terapias basadas en células madre editadas genéticamente, como VCTX210 y VCTX211, diseñadas para generar células pancreáticas que producen insulina y que pueden evadir el sistema inmunológico. Estas terapias de reemplazo celular buscan ofrecer una solución a largo plazo, permitiendo que los pacientes con T1D produzcan su propia insulina sin requerir inmunosupresores.
Ensayos CRISPR para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
Utilizando un sistema de edición genómica derivado de CRISPR, los editores de bases, Verve Therapeutics y CRISPR Therapeutics tienen en marcha varias terapias en investigación para hipercolesterolemia familiar y aterosclerosis.
La terapia de edición genética in vivo VERVE-101 de Verve Therapeutics, está diseñada para inactivar el gen PCSK9 (que interviene en la regulación de los niveles de colesterol LDL) en las células hepáticas.
De momento, los resultados preliminares en 10 pacientes indican que en las dosis más altas, la terapia funciona. No obstante, además de diversos efectos adversos, dos de los pacientes que recibieron la terapia fallecieron. Uno de ellos se estima que fue por la gravedad de la enfermedad cardiovascular subyacente. El segundo, que tuvo un infarto de miocardio el día después del tratamiento, había experimentado dolor en el pecho antes del tratamiento, sin reportarlo a los investigadores. El ensayo clínico está temporalmente detenido, sin reclutar pacientes, hasta resolver algunas cuestiones técnicas e implantar mejoras.
Una terapia similar, VERVE-201, tiene como objetivo la inactivación del gen ANGPTL3, que también participa en la regulación de los lípidos en sangre en pacientes con hiperlipidemia. En este caso, el ensayo clínico todavía no recluta participantes.
Finalmente, CRISPR Therapeutics también tiene en desarrollo terapias que utilizan nanopartículas lipídicas para administrar ARN mensajero del componente proteico y el ARN guía en el hígado con el objetivo de reducir la expresión de lipoproteína A y ANGPTL3, respectivamente.
Fuentes:
Clinical Trials.gov. https://clinicaltrials.gov/search?term=CRISPR&aggFilters=studyType:int&viewType=Table&page=1&limit=100
Innovative Genomics. https://innovativegenomics.org/news/crispr-clinical-trials-2024/
CRISPR Therapeutics. https://crisprtx.com/
Vertex Pharmaceuticals. https://www.vrtx.com/
Bioray Laboratories. https://www.brlmed.com/en
Editas Medicine. https://www.editasmedicine.com/
Regeneron Pharmaceuticals. https://www.regeneron.com/
Be Biopharma. https://be.bio/
Intellia Therapeutics. https://www.intelliatx.com/
Huida Genetics. https://www.huidagene.com/
Caribou Biosciences. https://www.cariboubio.com/
Intima Bioscience. https://www.intimabioscience.com/
Excision Biotherapeutics. https://www.excision.bio/
Locus Biosciences. https://www.locus-bio.com/
Verve Therapeutics. https://www.vervetx.com/
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