Una enzima sintética para paliar los síntomas de algunas enfermedades mitocondriales

Rubén Megía González, Genotipia

 

Un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts ha logrado desarrollar una nueva forma de paliar los problemas que genera un mal funcionamiento de las mitocondrias.

enzima sintética
Mitocondrias en el músculo cardíaco de rata. La membrana interna de la mitocondria se pliega repetidamente en el interior, lo que aumenta la superficie de producción energética. Imagen: modificada de Thomas Deenrick, National Center for Microscopy and Imaging Research (NIH, EE.UU.)

Las mitocondrias son un tipo de orgánulo celular presente en todas las células de nuestro cuerpo. Ellas son las principales encargadas de generar la energía necesaria para el organismo, mediante una batería de complejos multienzimáticos. Gracias a la cadena de transporte de electrones mitocondrial, somos capaces de generar gran parte del ATP del organismo (adenosín-trifosfato), molécula esencial para el funcionamiento del cuerpo humano.

Actualmente se conocen más de 300 enfermedades mitocondriales genéticas, que bloquean el aporte energético mitocondrial, generando lo que se conoce como “desequilibrio redox”. El exceso de electrones que conlleva este desequilibrio a menudo se traduce en un incremento de lactato en sangre, que sirve como biomarcador de este tipo de enfermedades. Algunos ejemplos de enfermedades mitocondriales son el síndrome de Leigh, el síndrome MELAS, el síndrome MERRF, el síndrome NARP y la neuropatía óptica hereditaria de Leber.

El equipo de investigadores, liderado por el doctor Vamsi Mootha, del Departamento de Biología Molecular del Hospital General de Massachusetts, ha diseñado una estrategia para conseguir estabilizar los niveles de lactato en sangre, aliviando la carga electrónica y estabilizando el equilibrio redox. Para ello, han generado una enzima sintética, LOXCAT, que resulta de la combinación de dos enzimas bacterianas, una lactato-oxidasa y una catalasa.

Para comprobar la efectividad de LOXCAT, Mootha y su equipo añadieron la enzima a cultivos de células humanas con mitocondrias defectuosas. En ellos, observaron que LOXCAT era capaz de convertir el lactato extracelular en piruvato. El piruvato es una molécula capaz de entrar en las células de nuevo y “recoger” los electrones, aliviando el exceso de estos a través de su reconversión en lactato. De este modo, LOXCAT es capaz de convertir el lactato en piruvato y estabilizar el equilibrio redox en células con mitocondrias defectuosas, sin necesidad de entrar en ellas.

El equipo de investigadores también comprobó la efectividad de LOXCAT in vivo en modelos animales. Para ello, introdujeron la enzima por vía intravenosa en las colas de ratones con defectos en la actividad mitocondrial. Tras utilizar LOXCAT, Mootha y su equipo observaron una reducción significativa de los niveles de lactato en sangre y una mejora en el equilibrio redox en el corazón y el cerebro de los ratones tratados.

Los autores afirman que este nuevo estudio “sienta las bases para una clase de enzimas terapéuticas inyectables que alivian los desequilibrios redox intracelulares dirigidas directamente a los metabolitos circulantes relacionados con el equilibrio redox”. Sin embargo, todavía será necesario realizar nuevas investigaciones antes de poder utilizar enzimas como LOXCAT en la práctica clínica.

Fuente: Patgiri A, et al.. An engineered enzyme that targets circulating lactate to alleviate intracellular NADH:NAD(+) imbalance. Nat Biotechnol. 2020 Jan 13. doi: 10.1038/s41587-019-0377-7.

Referencia: New experimental therapy may offer hope for rare genetic disorders, as well as more common diseases. Massachusetts General Hospital. https://www.massgeneral.org/news/press-release/New-experimental-therapy-may-offer-hope-for-rare-genetic-disorders-as%20well-as-more-common-diseases

 

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