Amparo Tolosa, Genética Médica News

Con el objetivo de profundizar en los mecanismos moleculares que intervienen en las primeras fases de la enfermedad de  Huntington e identificar variantes genéticas que actúen como modificadoras de la enfermedad, un equipo de investigadores de diversas instituciones, ha analizado la variabilidad genética de más de 4.000 pacientes e identificado dos regiones cromosómicas en las se localizan componentes genéticos que influyen en la edad de inicio de la enfermedad.

La enfermedad de Huntington es un desorden neurodegenerativo con patrón de herencia autosómico dominante producido como consecuencia de la expansión patológica de un fragmento del ADN del gen HTT, que altera la función de la proteína que codifica, la huntingtina. La mayor parte de las personas presenta un número de repeticiones del trinucleótido CAG menor a 36. Sin embargo, para aquellas personas con un número mayor de 40 repeticiones del trinucleótido CAG en el gen, la presencia de la expansión es suficiente y necesaria para el desarrollo de la enfermedad. Más allá de los 40 trinucleótidos, la variación en el número de repeticiones es el principal determinante de la edad a la que se inician los síntomas de la enfermedad, de forma que a mayor número de repeticiones de CAGs el Huntington se manifiesta de forma más temprana. No obstante, se ha observado que algunos pacientes no cumplen esta pauta y sus síntomas aparecen antes o después de lo que se estimaría según el número de repeticiones de CAG que presentan. Esto ha llevado a pensar que deben existir otros factores modificadores del inicio de la enfermedad.

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de asociación del genoma completo en el que se analizó la frecuencia de los polimorfismos genéticos distribuidos a lo largo de todo el genoma en relación a diferentes variables de la enfermedad de Huntington, como la edad de inicio de los síntomas motores, cognitivos o psiquiátricos, considerando también el número de repeticiones patológicas en el gen HTT. “Nuestra aproximación no está basada en sistemas modelo sino en muestras de ADN y datos clínicos de pacientes humanos,” indica James Gusella, director del trabajo, y uno de los investigadores que identificaron el gen HTT como responsable de la enfermedad, expresando una de las ventajas de rastrear los modificadores genéticos en los pacientes directamente, en lugar de usar modelos animales o cultivos celulares. “En esencia estamos analizando los resultados de un ensayo clínico llevado a cabo por la naturaleza, un ensayo en el que las variaciones que ocurren de forma natural, no en HTT, sino en otros genes, intervienen para influir en el curso de la enfermedad.”

De este modo se identificaron tres regiones cromosómicas en las que se localizan elementos genéticos asociados al inicio de la enfermedad en pacientes de Huntington: una en el cromosoma 8 relacionada con una aparición más temprana de la enfermedad y dos en el cromosoma 15, de las cuales una acelera el inicio de la enfermedad hasta 6 años antes y la otra lo retrasa cerca de un año y medio. Las tres regiones incluyen genes que pueden considerarse candidatos a interferir con la aparición de la enfermedad debido a tener funciones previamente relacionadas con sus mecanismos patogénicos. Por ejemplo, los dos genes más cercanos a las variantes encontradas en el cromosoma 15, FAN1 y MTMR10 tienen funciones de reparación del ADN y señalización intracelular respectivamente. Y respecto al cromosoma 8, RRM2B y UBR5, situados en la región identificada, intervienen en procesos de obtención de energía por parte de las mitocondrias y en equilibrio proteico. Estos resultados proporcionan un método para rastrear genes modificadores en enfermedades mendelianas y abren el camino hacia la identificación de nuevas dianas para intervenir en el inicio y desarrollo de la enfermedad. De momento, el siguiente paso será evaluar los mecanismos por los que las variantes identificadas están relacionadas con la enfermedad y si estos genes candidatos intervienen en la misma.

“Lo que podemos asegurar es que las variantes modificadoras localizadas en estas regiones cromosómicas afectan al proceso de la enfermedad antes de la aparición de los síntomas,” indica Gusella. “Resolver las variaciones genéticas responsables exactas o cómo influyen en el proceso de la enfermedad debería proporcionarnos una guía para desarrollar fármacos que esperamos tengan mayor efecto que el de seis años producido por la variación natural, posiblemente incluso prevenir la aparición de los síntomas.” El investigador, quien resalta que todo este trabajo ha sido posible gracias a la participación de los pacientes y sus familias, confía en que dichas terapias están cerca. Sin embargo, reconoce que todavía es imposible poder predecir cuándo llegará ese momento.

Referencia: Genetic Modifiers of Huntington’s Disease (GeM-HD) Consortium; Genetic Modifiers of Huntington’s Disease GeM-HD Consortium. Identification of Genetic Factors that Modify Clinical Onset of Huntington’s Disease. Cell. 2015 Jul 30;162(3):516-26. doi: 10.1016/j.cell.2015.07.003.

Fuente: http://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=1835