• Las diferencias en las características y localización de las mutaciones en este gen son claves para explicar las diferentes enfermedades causadas por la pérdida de función del mismo, que afectan al sistema inmune, hematopoyético o nervioso.

Hasta ahora, el conjunto de mutaciones descritas en el gen BCL11B no explicaba completamente la correlación genotipo-fenotipo y las diferencias en cuanto al espectro de manifestaciones clínicas asociadas a la desregulación de este factor de transcripción desde el punto de vista genético.

 El factor de transcripción BCL11B juega un papel esencial en el desarrollo del sistema nervioso central y la diferenciación de las células T, al regular la expresión de numerosos genes implicados en varias vías. Los defectos monoalélicos en el gen BCL11B, que conducen a la pérdida de función, se asocian con un amplio espectro de fenotipos, incluidos trastornos neurológicos (con o sin características inmunológicas) y susceptibilidad a neoplasias hematológicas.

Un nuevo estudio, liderado por José María García-Aznar, director de Inmunología en Health in Code, presenta una revisión exhaustiva sobre qué atributos genéticos se asocian al desarrollo de trastornos del sistema inmune, hematopoyético o nervioso. En el artículo, publicado en la revista Genes & Immunity, también han participado dos hematólogas del Hospital Universitario Central de Asturias: las doctoras Sara Alonso Álvarez y Teresa Bernal del Castillo.

 José María García-Aznar detalla la importancia de este nuevo trabajo:

 ¿Por qué es importante este estudio? 

“En esta revisión, hemos compilado las variables fenotípicas y genotípicas asociadas con mutaciones previamente reportadas en este gen, para proporcionar una mejor comprensión de las consecuencias de las variantes nocivas.

Las diferencias en las características y localización de las mutaciones en BCL11B son claves para explicar las diferentes enfermedades causadas por la pérdida de función de este gen.

El artículo pone de manifiesto la importancia de una evaluación cuidadosa del tipo de mutación, su ubicación y el patrón de herencia de las variantes para determinar de forma más precisa la patogenicidad y accionabilidad de los hallazgos genéticos”.

¿Qué fenotipos se asocian a la presencia de mutaciones en BCL11B?

“Existe un espectro amplio de manifestaciones clínicas, que podemos agrupar fundamentalmente en tres fenotipos: 

• Trastorno neurológico de severidad variable con dismorfismo facial, que puede estar acompañado por defectos más o menos patentes en los linfocitos T y características de desregulación inmunológica.
• Inmunodeficiencia combinada severa, que está siempre acompañada por trastornos neurológicos.
• Neoplasia hematológica, principalmente leucemia linfoblástica aguda.

No obstante, la complejidad de los defectos en este gen sugiere que podrían existir formas intermedias o fenotipos diferentes que tienen su base en mecanismos moleculares que todavía no se han descrito completamente».

 ¿Qué tipo de variantes se asocian a cada caso?

“En nuestro estudio, hemos reunido datos en los que se destaca que el estado germinal o somático de las variantes es fundamental para conocer el espectro de manifestaciones presentes o que pueden producirse en el paciente, de tal manera que, las variantes somáticas se asocian al fenotipo hematopoyético, mientras que las germinales se observan en los tres tipos de patologías.

La localización y tipo de variante también tiene una fuerte asociación con el fenotipo desarrollado. No obstante, todavía existen aspectos por aclarar, sobre todo con respecto a las variantes que tienen un efecto más leve”.

¿Qué importancia tiene este estudio para el tratamiento de las enfermedades del sistema inmune?

“La interpretación precisa sobre el significado de las variantes genéticas es fundamental para la estratificación de pacientes con respecto a neoplasias hematológicas. Esto también es clave para el desarrollo de terapias de edición genética dirigidas en pacientes con inmunodeficiencias primarias. Todavía tenemos un importante camino por recorrer en nuestra comprensión sobre los defectos en factores de transcripción como BCL11B”.

Artículo científico: García-Aznar, J.M., Alonso Alvarez, S. y Bernal del Castillo, T. Pivotal role of BCL11B in the immune, hematopoietic and nervous systems: a review of the BCL11B-associated phenotypes from the genetic perspective. Genes & Immunity. 2024 Mar 12. DOI https://doi.org/10.1038/s41435-024-00263-w

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