Amparo Tolosa, Genotipia

Un estudio internacional amplía el conocimiento sobre los procesos biológicos que intervienen en el inicio de la menopausia y plantea cómo podrían ser manipulados para extender el periodo reproductivo, además de  estimar las consecuencias de esta acción sobre la salud.  

La menopausia o cese permanente del ciclo menstrual y vida reproductiva de las mujeres suele ocurrir entre los 47 y 52 años, aunque algunas mujeres la experimentan de forma más temprana. Esta edad de inicio para el fin de la etapa reproductiva, caracterizada por el agotamiento de las reservas de óvulos en los ovarios, se mantiene más o menos constante en todo el mundo y ha variado poco en las últimas décadas, a diferencia de lo ocurrido con la esperanza de vida, que se ha extendido de forma considerable.

La edad a la que se produce la menopausia depende de una combinación de factores ambientales, como la nutrición durante la infancia o el sobrepeso, y genéticos. Dentro de estos últimos, estudios preliminares han estimado un posible papel de la variación genética en genes relacionados con la respuesta a los daños en el ADN. Sin embargo, más allá de esta información, el conocimiento sobre qué genes intervienen en la aparición de la menopausia y cuál es su papel en este proceso era bastante limitado.

Identificar qué factores intervienen en el envejecimiento reproductivo y la menopausia puede contribuir al desarrollo de tratamientos para extender la fertilidad o sistemas para poder estimar qué mujeres tienen un mayor riesgo a tener una menopausia más temprana. En esta dirección, un reciente estudio genómico publicado en Nature, aporta nueva información con potenciales repercusiones clínicas y científicas.

EL estudio, dirigido por equipos de la Universidad de Exeter, la Universidad de Cambridge, la Universidad de Copenhague y la Universitat Autònoma de Barcelona, con participación de más de 180 instituciones, ha identificado 290 variantes genéticas relacionadas con el envejecimiento ovárico y confirmado en modelos animales, la participación de algunas de ellas.

Los resultados del trabajo amplían conocimiento sobre los procesos biológicos que intervienen en el envejecimiento reproductivo de las mujeres y plantean cómo podrían ser manipulados para extender el periodo reproductivo. Además, los investigadores han estimado cuales podrían ser las consecuencias de esta extensión sobre la salud.  “Esta investigación es increíblemente emocionante”, destaca John Perry, investigador de la Universidad de Cambridge y uno de los directores del trabajo. “Aunque todavía queda un largo camino por seguir, al combinar análisis genéticos en humanos con estudios en ratón y examinar cuándo se activan estos genes en óvulos humanos ahora sabemos mucho más sobre el envejecimiento reproductivo humano. Además, nos proporciona pistas sobre cómo ayudar a evitar algunos problemas de salud que estaban asociados al momento de aparición de la menopausia” señala el investigador.

El mayor mapa de la variación genética relacionada con la menopausia

Los investigadores han analizado la información genómica de cientos de miles de mujeres, procedente del Biobanco de Reino Unido, el estudio deCODE y la empresa 23andMe entre otros y la han contrastado con los datos disponibles sobre la edad de inicio de la menopausia natural.

A partir de esta estrategia el equipo ha conseguido identificar 290 posiciones del genoma asociadas a la edad de inicio de la menopausia, y, por lo tanto, relacionadas con el envejecimiento ovárico, lo que representa un incremento significativo respecto a las 56 variantes detectadas hasta el momento. Estos  factores genéticos identificados explican entre el 11 y el 12% de la variación genética que afecta a la edad de inicio de la menopausia.

Para identificar mejor qué genes y funciones están implicados en el envejecimiento ovárico los investigadores han cruzado los resultados obtenidos con datos de expresión génica y la localización de las variantes genéticas. Los resultados en este caso resaltan la participación de genes relacionados con la respuesta a daños en el ADN y apuntan a 250 genes, entre los que se encuentran MCM8, EXO1, HELB, C1orf112, C19orf57, FANCM y FANCA.

La participación exacta de estos y otros genes en la menopausia deberá ser evaluada en estudios más detallados. De momento, a partir de la expresión de los genes de interés a lo largo de la vida, el equipo estima que la regulación de los genes implicados en la respuesta a daños en el ADN es importante tanto para el establecimiento de la reserva ovárica que se produce durante el desarrollo fetal como para su agotamiento antes de la menopausia.

Además, los investigadores han encontrado evidencias del efecto de la dieta materna en la reserva ovárica de la descendencia. El estudio revela cambios de expresión en dos de los genes identificados, Dmc1 y Brsk1, en los ovarios de la descendencia de ratones obesos. Los mecanismos de esta relación todavía no están claros. No obstante, el papel de BRSK1 como sensor de daños en el ADN y la participación de Dmc1 en la reparación de cortes en el ADN producidos durante recombinación meiótica, plantean nuevamente un papel relevante para los genes de reparación del ADN en la vida reproductiva y la influencia materna sobre estos.

¿Se podrá predecir la menopausia?

Para estimar la repercusión de las variantes identificadas y su utilidad clínica, los investigadores han elaborado un valor poligénico que cuantifica el efecto acumulativo de las diferentes variantes relacionadas con la menopausia y estima la edad en la que se producirá en una persona.

El valor predictivo del valor poligénico ha sido bastante limitado, aunque funcionó algo mejor en los extremos, es decir en aquellas mujeres donde la menopausia se producía de forma más temprana o tardía. Ante estos resultados, todavía es pronto para establecer conclusiones sobre la posibilidad de estimar en detalle el inicio de la menopausia. Estudios futuros deberán abordar esta cuestión, así como su potencial beneficio clínico.

Otra cuestión será a qué poblaciones pueden extrapolarse los resultados y por tanto los valores poligénicos. El análisis genómico inicial se realizó en mujeres de origen europeo y la  mayor parte de las variaciones genéticas asociadas a la menopausia fueron replicadas en una submuestra de 78000 mujeres de origen asiático. Sin embargo, los investigadores detectaron algunos cambios importantes en la contribución de las variantes genéticas y la frecuencia con la que se presentan en la población, lo que debería considerarse a la hora de utilizar los datos genómicos en cualquier predicción.

“Esperamos que nuestro trabajo ayude a proporcionar nuevas posibilidades para ayudar a las mujeres a planear su futuro”, destaca Katherine Ruth, investigadora de la Universidad de Exeter y primera autora del estudio. “Al identificar muchas más de las causas genéticas de la variabilidad en la aparición de la menopausia hemos mostrado que podemos empezar a predecir qué mujeres podrían tener una menopausia más temprana y por lo tanto tener más problemas para quedarse embarazada de forma natural. Y puesto que nacemos con nuestras variaciones genéticas, podríamos ofrecer este consejo a las mujeres jóvenes”, indica la investigadora.

¿Se podrá extender la duración de la vida reproductiva?

Una cuestión de gran interés en relación con la menopausia es si sería posible retrasarla con el objetivo de extender la vida reproductiva de una mujer. Esta opción podría ser una oportunidad para muchas mujeres que retrasan la posibilidad de tener descendencia.

En el estudio los investigadores han encontrado que la manipulación de dos de los genes identificados, Chek1 y Chek2, influye en la fertilidad y la vida reproductiva de los ratones. Tanto Chek1 como Check2 participan en la respuesta a los daños en el ADN, promoviendo reparación del ADN y la destrucción de células dañadas respectivamente.

A partir de experimentos en ratón en los que se aumentaba o disminuía la expresión de Chek1 y/o Chek2, los investigadores han encontrado que la presencia de una copia extra de Chek1 o la falta de expresión de Chek2 retrasa el envejecimiento ovárico. Estos resultados sugieren que reforzar la respuesta a los daños en el ADN o reprimir la eliminación de óvulos con daños podría aumentar la vida reproductiva en ratón.

Los investigadores señalan que la copia extra de Chek1 no afecta a la salud o fertilidad de la descendencia. No obstante, serán necesarios más estudios que evalúen en detalle las consecuencias sobre generaciones posteriores. Especialmente si se tiene en cuenta que Chek2 es un gen supresor de tumores.

Beneficios y desventajas de retrasar el inicio de la menopausia

Modificar la duración de la vida reproductiva puede tener implicaciones más allá de ampliar o reducir la etapa fértil de una mujer. Para estimar las consecuencias que podría haber al retrasar la menopausia para ampliar la vida reproductiva los investigadores han evaluado el efecto de las variantes genéticas asociadas a la menopausia en relación con diferentes aspectos de la salud.

Los resultados indican que el retraso en el inicio de la menopausia mediado por factores genéticos aumenta el riesgo a desarrollar diferentes cánceres sensibles a hormonas (cada año de retraso aumenta el riesgo relativo hasta un 5%). Por otra parte, el retraso en el inicio de la menopausia podría ser beneficioso para la densidad ósea y reducir el riesgo a fracturas o a desarrollar diabetes de tipo 2.

En conjunto, el estudio ofrece múltiples vías de investigación sobre los factores genéticos que intervienen en la menopausia y abre las puertas al desarrollo de estrategias terapéuticas para la medicina reproductiva. “Anticipamos que estos resultados darán forma a estudios experimentales que busquen identificar nuevas terapias para mejorar la función reproductiva y preservar la fertilidad en las mujeres”, concluyen los autores en el trabajo.

Referencia: Ruth K, et al. Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing. Nature. 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03779-7

Fuentes:

Zondervan K. Genomic analysis identifies variants that can predict the timing of menopause. Nature. 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-01710-8

Researchers identify new genes linked to longer reproductive lifespan in women. https://www.exeter.ac.uk/news/research/title_870643_en.html

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