Mosaicismo y presencia elevada de mutaciones en la placenta

Amparo Tolosa, Genotipia

 

El primer análisis genómico detallado de la placenta humana confirma que este tejido contiene múltiples anomalías genéticas y revela la presencia de patrones de mutaciones encontrados de forma común en cánceres pediátricos. El estudio, dirigido por el Wellcome Sanger Institute y la Universidad de Cambridge y publicado recientemente en Nature, ofrece por primera vez la posibilidad de conocer los cambios genéticos que se producen en las poblaciones celulares de la placenta y evaluar el potencial impacto de las mutaciones en el embarazo o el desarrollo embrionario.

La placenta es un órgano esencial para el desarrollo embrionario de mamíferos. Conecta el feto en desarrollo a las paredes del útero materno, proporciona oxígeno y nutrientes y libera hormonas importantes para el embarazo. Pese a su relevancia, a diferencia de otros órganos y tejidos, hasta el momento no se había analizado en profundidad su arquitectura genética. El estudio dirigido por el Wellcome Sanger Institute y la Universidad de Cambridge ha abordado por primera vez esta cuestión con resultados muy interesantes.

Los investigadores han analizado 86 biopsias y 106 microdisecciones de distintas regiones de la placenta de 42 embarazos humanos diferentes y han comparado su composición genética con el ADN materno y el derivado del cordón umbilical para identificar tanto las mutaciones ocurridas en la placenta como la secuencia en la que pudieron producirse.

 

La placenta es un órgano de «parches» genéticos

Los resultados del trabajo muestran a la placenta como un tejido formado por “parches” de poblaciones de diferente composición genética, que los investigadores identifican como expansiones clonales, poblaciones celulares derivadas de una misma célula ancestral. Los investigadores también destacan la presencia de una tasa mutacional mayor que en otros tejidos, firmas mutacionales únicas en tejidos no tumorales y frecuentes cambios en el número de copias de fragmentos de ADN. “Nuestro estudio confirma por primera vez que la placenta está organizada de forma diferente a cualquier otro órgano humano y que, de hecho, se parece a una tela de retales de tumores”, señala Steve Charnock-Jones, investigador de la Universidad de Cambridge y uno de los directores del trabajo. “La tasa y los patrones de mutaciones genéticas eran también increíblemente altos en comparación con otros tejidos humanos sanos”.

Interesantemente, algunos de los perfiles de mutaciones presentes en las células de la placenta son comunes en tumores pediátricos, lo que apunta a semejanzas en los mecanismos de formación de la placenta y dichos tumores. No obstante, a diferencia del tejido canceroso la evolución clonal de las poblaciones de la placenta no parece estar dirigida por mutaciones concretas.

Dentro de las posibles causas de la característica arquitectura genética de la placenta los investigadores apuntan a diferencias entre tejidos adultos y fetales, así como al carácter temporal de la placenta, que puede contribuir a que los mecanismos para proteger el material hereditario no sean los mismos que en otros tejidos.

 

genética placenta
Los resultados del trabajo muestran a la placenta como un tejido formado por “parches” de poblaciones de diferente composición genética. Imagen: Rosario García, Genotipia.

 

La arquitectura genética de la placenta deriva de cuellos de botella poblacionales

A partir de la comparación de la composición genética de las muestras de placenta y de cordón umbilical los investigadores han reconstruido parcialmente la historia de cambios genéticos ocurridos en la placenta de cada embarazo evaluado. Mediante esta aproximación han estimado que los linajes celulares de la placenta se separan genéticamente de los que darán lugar al embrión y otras estructuras extraembrionarias a través de cuellos de botella poblacionales. “Estos cuellos de botella podrían representar rutas del desarrollo a través de las cuales las células anormales citogenéticamente se separan espacial y filogenéticamente”, señalan los autores del trabajo. Esta situación podría representar una oportunidad para que se normalice el contenido cromosómico en embriones derivados de zigotos con aneuploidías o número alterado de cromosomas.

El equipo pone como ejemplo de estos cuellos de botella un caso de rescate cromosómico identificado en el estudio.  Los investigadores detectaron la presencia de una trisomía del cromosoma 10 en una de las muestras de una placenta. No obstante, en otras regiones de este órgano y en las células del cordón umbilical se observaban únicamente dos copias del cromosoma 10, ambas maternas.

A partir del análisis genético el equipo estima que, en el momento de la fecundación, el óvulo tenía dos copias diferentes del cromosoma 10, que sumadas al cromosoma 10 paterno presente en el espermatozoide daban lugar a una trisomía. Sin embargo, en las primeras divisiones tras la fecundación, una de las células, de la que derivarían posteriormente el embrión y parte de la placenta, perdió el cromosoma paterno y revirtió la trisomía.

“Fue fascinante observar cómo un defecto genético tan grave como un error en el número de copias de cromosomas era limado por el bebé, pero no por la placenta”, destaca Gordon Smith, investigador de la Universidad de Cambridge y uno de los directores del trabajo. “Este error debía estar presente en el óvulo fecundado y sin embargo las poblaciones de células derivadas y, lo que es más importante, las que iban a formar el bebé, tenían el número correcto de copias del cromosoma 10, mientras que partes de la placenta fallaron en hacer esa corrección”.

 

Los investigadores detectaron la presencia de una trisomía del cromosoma 10 en una de las muestras de una placenta. No obstante, en otras regiones de este órgano y en las células del cordón umbilical se observaban únicamente dos copias del cromosoma 10, ambas maternas. Imagen: Rosario García, Genotipia.

 

Una base para estudiar el efecto de las alteraciones genéticas de la placenta en el embarazo

Los investigadores describen la placenta como un tejido heterogéneo a nivel genético, lo que explica las dificultades que han tenido estudios previos a la hora de evaluar los efectos de las alteraciones genéticas de la placenta en la función de este órgano y en la aparición de complicaciones durante el embarazo. Se sabía que en algunos embarazos algunas células de la placenta mostraban alteraciones genéticas no presentes en el feto pero no se había investigado en detalle la estructura genética del órgano.

El tamaño de la muestra no ha permitido que el equipo de investigadores pudiera relacionar alteraciones genéticas de la placenta con el desenlace de los embarazos estudiados. Investigaciones futuras deberán abordar esta cuestión, así como la contribución de las alteraciones del genoma de las poblaciones celulares de la placenta en la función de este órgano que puedan llevar a complicaciones obstétricas como la preeclampsia o el parto prematura.

“La placenta es semejante al salvaje oeste del genoma humano, completamente diferente en su estructura a cualquier otro tejido humano sano”, señala Sam Behjati, investigador en el Wellcome Sanger Institute y uno de los directores del trabajo. “Nos ayuda a protegernos de defectos en nuestro código genético, pero permanece como una carga elevada de enfermedad asociada a la placenta. Nuestros resultados proporcionan una base sobre la que estudiar la asociación entre las aberraciones genéticas en la placenta y los resultados en el nacimiento, a gran resolución y a escala masiva”.

Referencia: Coorens THH, et al. Inherent mosaicism and extensive mutation of human placentas. Nature. 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03345-1

Fuente: Placenta is a dumping ground for genetic defects. https://www.sanger.ac.uk/news_item/placenta-is-a-dumping-ground-for-genetic-defects/

 

 

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