Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores del Consorcio GTEx, iniciativa creada para estudiar cómo influye la variación del genoma en la expresión de los genes en los distintos tejidos y células del cuerpo humano, han publicado una serie de 15 artículos científicos con los resultados de la fase final del proyecto. Los artículos, publicados en Science, Cell y otras revistas científicas, aportan nueva información sobre la regulación de la expresión génica en los tejidos y abren el camino a la identificación de nuevos biomarcadores para diferentes aspectos de las enfermedades humanas.
Una biblioteca de conocimiento sobre los efectos de la variación del genoma
Diferencias en el genoma de cada persona pueden influir en la expresión de los genes y la manifestación de las características en las que estos intervienen. Esa influencia, además, depende del tejido o tipo de células. Desde hace 10 años, el Consorcio GTEx (Genotype-Tissue Expression) estudia la expresión y regulación de los genes en función de las variaciones en el ADN con el objetivo de proporcionar un registro de cómo se regulan los genes en cada tejido e identificar cambios en el genoma relacionados con enfermedades humanas.
La última versión del proyecto GTEx incluye 17 382 muestras de 54 tejidos diferentes, obtenidas de 948 personas donantes tras su muerte. En la mayoría de los casos se disponía de información genotípica de los donantes, lo que ha permitido a los investigadores correlacionar cambios de expresión génica en diferentes tejidos con variaciones en la secuencia del ADN.
Los datos generados a través del proyecto GTEx proporcionan un mapa de cómo influye la variación genética en cada tipo celular y por lo tanto, cómo puede influir en características complejas. Además, han permitido investigar si la variabilidad que se observa en algunas características o enfermedades entre diferentes poblaciones o entre personas de distinto sexo biólogico puede ser debida a la presencia de diferencias genéticas.
“GTEx pretendía mapear a través de tantos individuos como fuera posible, las bases de la regulación génica, empezando por cómo un cambio genético podría afectar cómo se expresa un gen o cómo se produce una proteína”, señala Kristin Ardlie, directora del Laboratorio de Análisis de Datos de GTEx y el Centro de Coordinación en el Instituto Broad.
Efectos de la variación genética según el sexo biológico
Uno de los artículos publicados en Science, en el que participan investigadores españoles, ha evaluado si las variaciones del genoma contribuyen a que se produzca una expresión diferente de los genes según el sexo biológico.
El trabajo muestra que si bien un gran número de genes muestra diferencias en la expresión génica debidas al sexo, en la mayoría de los casos se trata de efectos pequeños que son específicos de tejidos. Los investigadores destacan que la distribución de estos efectos se solapa entre hombres y mujeres e indican que otra limitación es que los análisis se han realizado en personas adultas.
Los resultados apuntan a que la especificidad de tejido donde se observan sesgos respecto al sexo no está dirigida principalmente por los reguladores de la expresión propios de cada tejido, sino que en ella intervienen también funciones biológicas relacionadas con la respuesta a hormonas, el desarrollo embrionario, la reproducción, el metabolismo de grasas, el cáncer o la respuesta inmunitaria. El equipo de investigadores ha identificado también un conjunto de variantes genéticas cuya presencia influye en la expresión génica de diferente forma entre ambos sexos.
En conjunto, los resultados ofrecen una mayor comprensión de las diferencias de expresión que se observan entre las personas de ambos sexos, hasta el momento atribuidas en gran medida a la presencia de los cromosomas XX o XY o a la señalización mediada por hormonas. El estudio muestra que en gran medida es así, pero que además existen otros factores genéticos que influyen en la regulación y expresión diferenciales y pueden ser relevantes para diferentes características complejas o enfermedades. Además, plantea cuestiones a tener en cuenta en el diseño de experimentos genómicos.
“Las implicaciones del estudio en biomedicina son enormes”, destaca José Manuel Soria, jefe de la Unidad de Genómica de Enfermedades Complejas en el Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau-IIB Sant Pau y uno de los autores del trabajo. “Debemos tener en cuenta que el riesgo de sufrir enfermedades complejas (como osteoporosis, trastornos endocrinos o apoplejía, entre otros) con una importante base genética, es diferente entre hombres y mujeres. También respondemos de forma diferente a los fármacos. Gracias al estudio disponemos de un mapa de expresión génica que nos permitirá conocer qué factores genéticos son responsables para estos rasgos diferenciales entre sexos”. Soria añade que la información obtenida será “esencial para establecer modelos de predicción de enfermedades o la respuesta a fármacos que afectan a hombres y mujeres de forma diferente, lo que mejorará su prevención, diagnóstico y tratamiento de una manera personalizada”.
“Si genes o variantes genéticas específicas contribuyen de forma diferencial a un rasgo concreto en hombres y mujeres, se podrían plantear biomarcadores, terapias y dosis de fármacos específicos de sexo”, señala Stranger. “En el futuro este conocimiento podría resultar un componente crítico de medicina personalizada o revelar características biológicas de enfermedades que permanecen ocultas al considerar hombres y mujeres como un grupo único”.
Confirmación de la longitud de los telómeros en sangre como biomarcador
La información sobre la expresión en diferentes tejidos recopilada por GTEx también ha permitido investigar la utilidad de estimar la longitud de los telómeros en las células de la sangre como biomarcador de envejecimiento o enfermedad.
Los telómeros son estructuras terminales de los cromosomas, responsables de mantener su integridad y estructura. Desde hace unos años, el acortamiento de los telómeros se ha asociado al envejecimiento, así como a diferentes enfermedades. Sin embargo, se desconocía si era un fenómeno que afectaba a todos los tejidos por igual.
“La mayoría de estudios sobre longitud de telómeros humanos están enfocados en los tipos de tejido que se obtienen fácilmente de personas vivas, como la sangre o la saliva”, indica Kathryn Demanelis, investigadora posdoctoral en el Departamento de Ciencias de la Salud Pública de la Universidad de Chicago. “Queríamos ver cómo de bien la longitud de los telómeros que encontramos en las células de la sangre se alinean con aquellos encontrados en otros tejidos”.
A partir de analizar la longitud telomérica en 25 tejidos de 952 donantes, los investigadores han determinado que la longitud de los telómeros no es constante entre tejidos. No obstante, sí hay una correlación en la longitud que lleva a que la información obtenida en las células de la sangre sea una buena representación de lo que ocurre en el resto de tejidos, muchos de ellos menos accesibles, como el cerebro
“También fuimos capaces de revisar todos estos tipos de tejidos para responder preguntas que se han observado repetidamente en los telómeros de las células sanguíneas”, señala Brandon Pierce, profesor asociado de Ciencias de la Salud Pública y Genética Humana en la Universidad de Chicago. “Algunos patrones se mantenían a través de los diferentes tejidos, como la presencia de telómeros más cortos con la edad y los telómeros más largos en personas de ascendencia Africana. Sin embargo, otros no, como los telómeros más largos en mujeres”.
Identificación de variantes raras con efectos sobre enfermedades
Otro de los estudios publicados en Science analiza la contribución de las variantes genéticas poco frecuentes en las diferencias de expresión génica en cada tejido. Para ello, investigadores de la Universidad Johns Hopkins han desarrollado una herramienta computacional que analiza datos genéticos y de expresión génica y predice la función de variaciones genéticas en genomas individuales.
Los investigadores han evaluado cómo las variantes raras contribuyen a generar cambios extremos en la expresión de los genes, la expresión de alelos o en el procesado alternativo del ARN mensajero y han encontrado que aunque muchas variantes no influyen en la manifestación de las características o en la salud de la persona, una pequeña proporción muestra indicios de estar relacionadas con enfermedades. Los resultados del trabajo proporcionan un método mediante el que identificarlas para su investigación en estudios futuros.
“Las implicaciones de esto podrían ser muy grandes”, señala Alexis Battle, investigadora del Laboratorio de Ingeniería Biomédica de la Universidad Johns Hopkins y directora del trabajo. Battle añade que cada persona es portadora de un conjunto de variantes que son raras en la población y de las que en su mayoría se desconoce qué están haciendo. “Si recopilas datos de expresión génica, que muestran qué proteínas se están produciendo en las células de un paciente y a qué niveles, vamos a ser capaces de identificar con un mayor rendimiento qué está ocurriendo” destaca.
Una herramienta para el futuro
La información generada en el proyecto GTEx proporciona un mapa exhaustivo de cómo influye la variación genética en la regulación y expresión génica en los diferentes tejidos y células del cuerpo humano y cuál es su contribución a la salud humana. Combinando sus resultados con datos epigenéticos obtenidos en otros grandes proyectos, los investigadores están más cerca de descifrar cómo actúa el genoma de cada persona en sus células y tejidos y cómo opera para influir en su desarrollo, características y estado de salud. El proyecto GTEx finaliza, pero sus los datos obtenidos serán utilizados en múltiples estudios futuros.
Artículos:
Oliva M, et al. The impact of sex on gene expression across human tissues. Science. 2020. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aba3066
Ferraro NM, et al. Transcriptomic signatures across human tissues identify functional rare genetic variation. Science. 2020. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aaz5900
Kim-Hellmuth S, et al. Cell type–specific genetic regulation of gene expression across human tissues. Science. 2020. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aaz8528
The GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science. 2020. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aaz1776
GTEx Consortium releases fresh insights into how DNA differences govern gene expression. https://www.broadinstitute.org/news/gtex-consortium-releases-fresh-insights-how-dna-differences-govern-gene-expression
Fuentes:
Telomere length varies across human tissue types. https://www.uchicagomedicine.org/forefront/biological-sciences-articles/telomere-length-varies
Biological Sex Affects Genes for Body Fat, Cancer, Birth Weight. https://news.feinberg.northwestern.edu/2020/09/biological-sex-affects-genes-for-body-fat-cancer-birth-weight/
New genetic analysis method could advance personal genomics. https://hub.jhu.edu/2020/09/10/alexis-battle-watershed-genetics-software/
Pequeñas pero extendidas diferencias de sexo en la expresión génica en tejidos humanos vinculadas a la grasa corporal, al cáncer y al peso al nacer. https://www.crg.eu/en/news/small-ubiquitous-sex-differences-gene-expression-human-tissues-linked-body-fat-cancer-and-birth-weight
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