CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas

• Una investigación internacional, con la participación del CIBEREHD, evidencia el papel de la proteína citolisina (una toxina secretada por Faecalis) en el daño celular del hígado.
• Este estudio, publicado en ‘Nature’, abre una nueva vía para un tratamiento eficaz de esta grave enfermedad, con una elevada mortalidad.

Un estudio internacional -liderado por Bernbd Schnabl, de la Universidad de California, San Diego y con la participación del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD)- ha descubierto nuevos mecanismos de la hepatitis alcohólica (HA), la forma más grave de la enfermedad hepática alcohólica, con especial relevancia de la microbiota intestinal en el desarrollo de la dolencia y que podría abrir una vía para nuevos tratamientos.

Actualmente, la hepatitis alcohólica cursa con una elevada mortalidad y su tratamiento se basa en el uso de corticosteroides, que cuenta con una escasa eficacia en muchos casos, y la única  posibilidad de curación es el trasplante precoz de hígado.

En esta investigación publicada en Nature por parte del Consorcio InTeam, coordinado por Ramón Bataller de la Universidad de Pittsburgh y que cuenta con la participación de los investigadores del CIBEREHD Juan Caballería, del Hospital Clínic de Barcelona; y con Meritxell Ventura-Cots y Víctor Vargas del Hospital Universitario Vall d’Hebron de Barcelona, se ha descubierto una proteína secretada por la bacteria Enterococcus Faecalis, llamada citolisina, que circula por la sangre y causa daño celular en el hígado favoreciendo el fallo hepático. E. Faecalis es un germen que no se halla en el microbioma normal, pero que en los pacientes con hepatitis alcohólica representa el 5,6% de las bacterias fecales.

En diferentes partes del estudio se incluyeron 26 controles (bebedores sociales), 44 pacientes bebedores de riesgo pero sin hepatitis alcohólica y 88 que sí sufrían la enfermedad, pertenecientes a la red de centros clínicos del Consorcio InTeam en España, Estados Unidos, México, Gran Bretaña y Francia.

El estudio, realizado a través de muestras fecales y de suero de enfermos de HA y en modelos murinos de hepatopatía alcohólica, evidencia que los pacientes que presentan cepas de E. Faecalis productoras de  citolisina en sangre tenían mayor mortalidad.  Casi el 90% de los pacientes –de un total de 25- con hepatitis alcohólica y la proteína positiva fallecieron dentro de los 180 días posteriores al ingreso hospitalario, frente al 4% de los que la tenían negativa de un total de 54.

Según explica el investigador del CIBEREHD Juan Caballería, “gracias este hallazgo   consideramos que la detección del gen de la citolisina en las heces en estos pacientes podría ser un biomarcador óptimo para determinar la gravedad de la enfermedad hepática y el riesgo de muerte, lo que supondría poder establecer terapias personalizadas en función del estado de esta proteína”.

A continuación, los investigadores transfirieron heces de personas con hepatitis alcohólica con citolisina positiva y negativa a ratones expuestos al alcohol. Los animales con microbiomas intestinales positivos para citolisina desarrollaron una enfermedad hepática inducida por alcohol más grave y sobrevivieron en menor medida que los ratones sin citolisina.

Finalmente, una terapia con un bacteriófago dirigido contra las cepas de E. Faecalis productoras de citolisina ayudó a evitar la lesión hepática.

“Detectamos que las estrategias dirigidas a reducir la acción de esta proteína disminuían el daño hepático en ratones expuestos al alcohol, por lo que creemos que es necesario realizar estudios clínicos controlados para comprobar la seguridad y la eficacia de esta estrategia en pacientes con hepatitis alcohólica grave mediante fármacos que reduzcan la liberación o la acción de la proteína citolisina”, indica el Dr. Caballería.

“En la última parte del estudio se ha demostrado que utilizar estrategias terapéuticas que destruyan el microorganismo productor de esta citolisina fue útil para evitar la lesión hepática en el modelo experimental de ratón. Ello puede abrir la puerta para desarrollar y comprobar la utilidad de estrategias terapéuticas dirigidas sobre E. Faecalis y su citolisina en pacientes con hepatitis alcohólica grave”, concluye el Dr. Víctor Vargas, Consultor Sénior del Servicio de Hepatología del Hospital Universitario Vall d’Hebron e investigador principal del grupo de Enfermedades Hepáticas del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR).

Referencia: Duan Y, et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease. Nature. 2019 Nov;575(7783):505-511. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-019-1742-x

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