Una investigación en ratones revela que la deficiencia materna de hierro interfiere en la expresión del gen Sry, esencial para la determinación del sexo masculino, y puede inducir una reversión sexual de macho a hembra en algunos embriones con cariotipo XY.
En mamíferos, la determinación del sexo está controlada a nivel genético. En condiciones normales, los embriones con cromosomas XX desarrollan ovarios, mientras que en aquellos que poseen un cromosoma Y se activa el gen Sry, lo que desencadena la formación de los testículos y los caracteres sexuales masculinos. Esta ruta genética, aparentemente resistente a influencias externas, contrasta con la determinación sexual dependiente del ambiente que se observa en reptiles y peces, donde factores como la temperatura o el pH pueden modificar el destino sexual de los embriones.
Factores no genéticos pueden modular ciertos aspectos del desarrollo embrionario en mamíferos. El hierro, por ejemplo, actúa como cofactor para numerosas enzimas implicadas en reacciones de óxido-reducción, síntesis de ADN, metabolismo energético…durante la gestación. Hasta el momento se conocía el papel de este metal en la formación del sistema nervioso central, pero su influencia directa en otros procesos del desarrollo, como la determinación del sexo, no se había investigado en profundidad.
Un reciente estudio publicado en Nature demuestra que la deficiencia materna de hierro puede influir en mecanismos epigenéticos y afectar a la expresión de Sry, provocando la aparición de fenotipo sexual femenino en embriones XY.
Un mecanismo epigenético conecta el hierro con la determinación genética del sexo
La activación de genes como Sry depende de mecanismos epigenéticos, que regulan la expresión de genes sin modificar la secuencia del ADN. La regulación se realiza a través de modificaciones bioquímicas sobre el mismo ADN o en las proteínas alrededor de las que se organiza, como las histonas.
En condiciones normales, la cromatina que rodea al gen Sry presenta modificaciones químicas que mantienen su transcripción reprimida. Entre estas modificaciones destaca la metilación de la lisina 9 en la histona H3 (H3K9me2). Para que Sry se exprese en las células somáticas gonadales del embrión, estas marcas represivas deben ser eliminadas. Este proceso depende de la actividad de desmetilasas específicas, entre las que se encuentra la enzima KDM3A.
Hasta el momento se sabía que la actividad de ciertas desmetilasas de la familia a la que pertenece KDM3A requieren hierro para su correcta actividad enzimática. Sin embargo, no se había investigado hasta qué punto el hierro y la desmetilación podían afectar a la determinación sexual.
Cómo afecta la deficiencia de hierro a la determinación del sexo en ratones
El equipo liderado por Makoto Tachibana, de la Universidad de Osaka, en Japón, realizó diferentes estudios en células y en ratones para examinar el papel del hierro en la determinación sexual.
En una primera etapa, demostraron que las células preSertoli —responsables de iniciar el desarrollo testicular— acumulan hierro durante el periodo crítico de determinación sexual y expresan niveles elevados de genes relacionados con el metabolismo del hierro, como Kdm3a.
Al tratar cultivos de gónadas embrionarias con un quelante de hierro los investigadores observaron una disminución significativa de la expresión del gen Sry y un aumento de marcadores ováricos, lo que apuntaba a un cambio en el fenotipo sexual. Este efecto pudo revertirse al forzar la expresión de Sry o al restituir el hierro, lo que indicaba la necesidad de hierro para la activación del gen.
Por otra parte, en modelos in vivo de ratón, el equipo investigó los efectos de la deficiencia en hierro de hembras gestantes. A corto plazo, los investigadores indujeron una deficiencia aguda de hierro a través de la administración de un quelante de hierro durante cinco días en el periodo crítico del desarrollo sexual embrionario. Como resultado, de los 72 embriones XY analizados, cuatro desarrollaron ovarios y uno presentó una gónada mixta (ovario y testículo).
Para inducir la deficiencia a largo plazo, los investigadores alimentaron a las hembras embarazadas con una dieta baja en hierro durante seis semanas (incluyendo el mes previo al embarazo). En condiciones normales no se observaron alteraciones. Sin embargo, al introducir una mutación en una de las copias del gen Kdm3a la deficiencia de hierro en la madre indujo la reversión sexual en algunos embriones XY (2 de 43 embriones XY analizados). Es decir, la dieta deficiente en hierro afectaba a la determinación del sexo cuando los niveles de KMD3A son reducidos.
Implicaciones en humanos y la importancia del hierro en el embarazo
Los resultados del trabajo demuestran que el hierro materno actúa como un regulador epigenético esencial en la determinación del sexo en ratones, a través de la modulación de la expresión del gen Sry. Y sobre todo indican que cambios en el metabolismo del ambiente uterino pueden influir en los procesos genéticos de determinación del sexo.
En este escenario, como indican Shannon Dupont y Blanche Capel, investigadoras del departamento de biología celular de la Universidad Duke en un comentario paralelo al artículo, “estos resultados podrían llevar a la investigación de otros factores metabólicos o dietéticos que afectan al desarrollo del embrión en mamíferos, a pesar del ambiente protector del útero”.
Finalmente, aunque los resultados se han obtenido en un modelo en ratones, la investigación abre nuevas preguntas sobre cómo puede afectar el hierro (y otros factores metabólicos) al desarrollo humano. Es notable que otras enzimas desmetilasas que participan en procesos relacionados con el desarrollo también necesitan hierro para su actividad.
Finalmente, los investigadores resaltan que la anemia por deficiencia de hierro afecta a aproximadamente el 35,5% de las mujeres embarazadas en el mundo, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Estos datos plantean la necesidad de investigar si niveles bajos de hierro durante el embarazo pueden afectar la diferenciación sexual en humanos, especialmente en mujeres con riesgo de deficiencia o con predisposición genética. Y también apuntan a que mantener niveles adecuados de hierro durante la gestación no solo es fundamental para prevenir complicaciones hematológicas y neurológicas.
Artículo científico:
Okashita, N., Maeda, R., Kuroki, S. et al. Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09063-2
Otras fuentes:
Dupont S, Capel B. Iron deficiency in pregnant mice causes XY embryos to develop with female characteristics. Nature. 2025 Jun 4. doi: 10.1038/d41586-025-01456-7.
