Identifican los rasgos que modulan la expresión génica en cada tejido
Olga Micolau Martí
Descubiertas nuevas relaciones entre genes y enfermedades tras analizar los transcriptomas según tejido, edad, sexo, ascendencia e índice de masa corporal.
22.967 genes de 46 tejidos pertenecientes a 781 personas han sido analizados por investigadores del grupo de transcriptómica y genómica del Barcelona Supercomputing Centre para comparar las variaciones en su expresión según la edad, sexo, índice de masa corporal (BMI) y ascendencia. La investigación, publicada en Cell Genomics, destaca por emplear el método Expresión de Genotipo-Tejido (GTEx), que permite relacionar la expresión de los genes escogidos en varios tejidos con historias clínicas e imágenes histológicas, dejando atrás las investigaciones que únicamente relacionaban cada gen con cada tejido.
El primer parámetro que estudiaron los investigadores fueron los genes que se expresaban de forma diferente en cada tejido de las personas analizadas, técnicamente conocidos como genes diferencialmente expresados (DEGs). Vieron que el 90% de los genes se expresaba de manera significativa en entre 1 a 5 tejidos y que, según la edad, las arterias es el tejido que se encuentra más afectado, idea consistente con los patrones generales del envejecimiento. Además, el sexo es la principal característica moduladora en la piel y en los tejidos reproductivos, a través del cambio hormonal. Incidiendo en esta diferencia entre sexos también se vio que los genes no inactivados de X y los procedentes del cromosoma Y, es decir, los que no se comparten entre sexos, también están sobreexpresados según la edad.
Siguiendo con la idea de estudiar la expresión, los investigadores se centraron analizar el transcriptoma contando el número total de splicing alternativo y su distribución. El splicing alternativo (AS) es el mecanismo por el que se obtienen diferentes productos a partir de un mismo gen, dando resultado a la diversidad en el transcriptoma. Es imprescindible estudiarlo para determinar si existe un patrón en el mecanismo de creación, ya sea según la localización, la enfermedad o el gen. Entre los 62.269 eventos de splicing detectados observaron una distribución común de los distintos tipos entre tejidos. El exon skipping es el más abundante, el intrón retenido el más conservado entre tejidos y el AS en el primer y último exón es el que da más especificidad al tejido. Así, el equipo descartó que según la enfermedad o el tejido existía un método prioritario de SA, proponiéndolo como una futura línea de investigación.
De acuerdo con los criterios que se estudian en la investigación la ascendencia es el que en mayor grado explica las diferencias de la cantidad y el tipo de splicing, seguido de la edad, en tejidos como la piel. Además, como ejemplo de conservación del splicing según la ascendencia destaca el gen CYP3A5. El splicing alternativo genera variantes diferentes cuya frecuencia difiere entre poblaciones: el haplotipo CYP3A5*6 es predominante en poblaciones africanas, mientras que el CYP3A5*3 prevalece en poblaciones europeas y es casi inexistente en Asia. Estas variantes tienen eficacias distintas a la hora de metabolizar fármacos, punto fundamental en el tratamiento de los pacientes.
Variación transcriptómica de la diabetes
Con el fin de explicar un caso concreto, los investigadores decidieron emplear GTEx para ver los cambios en los tejidos debidos a la diabetes tipo 1 y 2. Entre todos los tejidos, tan solo obtuvieron resultados significativos en el patrón de expresión en el nervio tibial. Que este sea el tejido afectado clínicamente en ambos tipos de diabetes es consecuente con el típico cuadro clínico de pacientes diabéticos, ya que la desregulación del nervio ciático se espera en un 50% de los casos.
Además, los investigadores se preguntaron si el hecho de que sea un tejido afectado en diabetes tipo 1 y 2 podría tener relación con la gravedad de la enfermedad, por lo que pasaron a estudiar genes concretos, tanto los que tenían vinculación con tan solo la diabetes y tan solo con el funcionamiento del nervio tibial como los que se sospechaba que tenían interacciones comunes. Tras el análisis, vieron que la mayor parte de estos genes también compartían interacción con neuropatías. Prueba de ello es el gen SYNDIG1, ya conocido, o el ARHGEF16, del que previamente únicamente se conocía la implicación en la diabetes, pero no con las neuropatías.
En definitiva, el resultado de a investigación es una ampliación del catálogo de la expresión génica y del splicing alternativo en el que se señalan las diferencias entre sexo, ascendencia, edad y BMI. Los investigadores apuntan que este catálogo podría ser fundamental para establecer la medicina personalizada, ya que podría contribuir a precisar el diagnóstico y tratamiento.
Fuente: García-Pérez, R., et al. The landscape of expression and alternative splicing variation across human traits. Cell Genomics. 2023. https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100244
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