Alvaro Eguileor Giné

KRAS es el oncogén más frecuentemente mutado en cáncer. Este gen codifica para una oncoproteína que tiene una función GTPasa y es un mediador esencial de vías de señalización intracelular implicadas en el crecimiento y supervivencia del tumor. Las mutaciones en KRAS provocan una activación continua de la proteína y como resultado una estimulación de la señalización de KRAS. Hoy en día, no hay moléculas en la clínica selectivas para el tratamiento de tumores con mutaciones en KRAS.

Un grupo de investigadores de la compañía farmacéutica AMGEN en colaboración con investigadores de varias universidades de EE.UU y Australia han optimizado una terapia dirigida a la oncoproteína KRAS(G12C). Esta oncoproteína se caracteriza por una substitución del aminoácido guanina en posición 12 por un aminoácido de cisteína. El estudio ha sido publicado en la revista Nature. Los investigadores observaron unas muescas en la proteína KRAS que les permitieron mejorar el medicamento. Empleando estos nuevos lugares de interacción han incrementado la potencia y selectividad de la terapia. Este nuevo medicamento se denomina AMG510 y se trata de un inhibidor de KRAS(G12C) que se une a la oncoproteína e impide la participación de esta en la formación del tumor, llevando a disminuir el tamaño de los tumores tanto en ratones como en humanos.

Una primera evaluación del medicamento en ratones mostró gran efectividad disminuyendo el tamaño de los tumores, en algunos casos incluso llevando a la desaparición completa del tumor. En el artículo también se describe como al administrar AMG510 a los ratones no solo se produjo una reducción del tamaño de los tumores, sino que también tuvo un impacto en el sistema inmune. En algunos casos incluso tras parar de administrar el medicamento a los ratones, los investigadores no observaron crecimiento de los tumores. El sistema inmune de los ratones había sido reforzado ayudando a los ratones por si mismos a luchar contra el tumor. Por otro lado, los autores también observaron en algunos ratones, cómo AMG510 ayudaba a que otros tratamientos fueran más efectivos, como la quimioterapia y terapias dirigidas.

El siguiente paso fue reclutar varios pacientes de cáncer de pulmón y testar AMG 510 en ellos. Los resultados en relación con su eficacia a nivel clínico fueron prometedores. Tras seis semanas se observaron reducciones en el tamaño del tumor del 34 y 67% en dos de los pacientes, aunque otros dos pacientes no mostraron reducciones del tamaño del tumor.

AMG510 es el primer inhibidor de KRAS(G12C) en alcanzar ensayos clínicos en humanos. Ha demostrado actividad antitumoral en la primera fase de los ensayos y representa una potencial terapia para aquellos pacientes para los cuales no hay un tratamiento efectivo.

Referencia: Canon J, et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-019-1694-1

Fuente: Drug that targets key mutations found to shrink some tumors. https://medicalxpress.com/news/2019-10-drug-key-mutation-tumors.html