Desarrollo de inhibidores de unión al ARN eficaces
IRB Barcelona
- Investigadores del IRB Barcelona y de la biotecnológica Nostrum Biodiscovery, con la colaboración de empresas como Biogen o Ionis Pharmaceuticals han sentado las bases para el desarrollo sistemático de inhibidores de la unión al ARN basados en la tecnología de oligonucleótidos antisentido.
- La investigación se ha publicado en la revista Nucleic Acids Research.
Las proteínas son moléculas grandes y complejas que desempeñan diversas funciones esenciales en el organismo y se forman siguiendo las instrucciones codificadas en el ADN. Al leer las letras de su ADN, las células producen una molécula intermedia de ARN que dará lugar a la proteína correspondiente. La mayoría de las enfermedades cursan con niveles alterados de proteínas, que son causa o consecuencia de la propia afección. El ARN desempeña un papel fundamental en las enfermedades con alteración de los niveles de proteínas al servir de mensajero intermediario entre el ADN y la proteína.
En los últimos años se han intensificado los esfuerzos de investigación dirigidos a bloquear la producción de proteínas interviniendo las moléculas de ARN, con el fin de restablecer diversas enfermedades. Investigadores dirigidos por el Dr. Modesto Orozco en el laboratorio de Modelización Molecular y Bioinformática del IRB Barcelona y la empresa biotecnológica Nostrum Biodiscovery han realizado análisis computacionales y experimentales para producir modelos predictivos capaces de determinar la estructura, estabilidad, flexibilidad y biología de los fármacos dirigidos al ARN. El objetivo es modular la expresión de ciertas proteínas patógenas. Estas moléculas de unión al ARN también son cadenas de ADN llamadas oligonucleótidos que, aprovechando el modelo de emparejamiento de bases Watson-Crick, reclutan el ARN diana impidiendo así su funcionamiento.
El estudio, publicado en la revista Nucleic Acids Research, incluyó análisis computacionales y experimentales exhaustivos. El trabajo experimental se llevó a cabo en el Laboratorio de Bioinformática Experimental, dirigido por la Dra. Isabelle Brun Heath en el IRB Barcelona. El equipo validó sus predicciones in vitro y obtuvo resultados sobresalientes. Se llevó a cabo en colaboración con las empresas biotecnológicas líderes a nivel internacional Biogen e Ionis Pharmaceuticals, así como con el Departamento de Química Inorgánica y Orgánica de la Universidad de Barcelona y el Instituto de Química Física Rocasolano en España.
«El proyecto pretende establecer las pautas para desarrollar oligonucleótidos óptimos dirigidos a este paso intermedio en, potencialmente, cualquier proceso de producción de proteínas. Ahora conocemos algunas de las modificaciones específicas que deben experimentar estas moléculas para mejorar su termoestabilidad, especificidad y sensibilidad a la degradación por mecanismos celulares», explica el Dr. Orozco, también catedrático del Departamento de Bioquímica y Biomedicina de la Universidad de Barcelona.
«Las herramientas de simulación que hemos desarrollado son un ejemplo de ingeniería de precisión, ya que hemos estudiado sistemáticamente todas las modificaciones posibles en cada posición de las moléculas candidatas para amplificar su función. Este trabajo sólo ha sido posible gracias a la tecnología disponible en Nostrum Biodiscovery y a la colaboración clave de socios de primer nivel, como Biogen e Ionis Pharmaceuticals», afirma el Dr. Vito Genna, antiguo investigador postdoctoral en el IRB Barcelona y actual Director del Departamento de Ácidos Nucleicos de Nostrum Biodiscovery.
Hasta ahora, la investigación de estos oligonucleótidos ha sido totalmente experimental, y es un proceso engorroso. Ahora, la empresa biotecnológica seguirá desarrollando estos predictores para construir una herramienta de aprendizaje automático que guíe a los investigadores que trabajan en este tipo de terapias y les permita ahorrar tiempo y dinero.
Tres bases para el desarrollo de inhibidores eficaces
En la búsqueda de oligonucleótidos terapéuticos eficaces, los investigadores han identificado tres características cruciales de cualquier candidato. Primero, la molécula debe formar híbridos estables cuando se empareja con la molécula de ARN correspondiente, un proceso que requiere tanto termoestabilidad como estabilidad en el tiempo. En segundo lugar, debe ser resistente a las nucleasas séricas, una propiedad que amplía su disponibilidad en el organismo. Por último, el oligonucleótido debe producir híbridos sensibles a la degradación de la RNasa H, que es el mecanismo celular responsable de eliminar las moléculas de ARN e impedir la formación de proteínas.
Estas tres características clave proporcionan un marco valioso para el desarrollo de oligonucleótidos que puedan dirigirse eficazmente a enfermedades y tratarlas regulando la producción de proteínas.
Un enfoque terapéutico para abordar un amplio abanico de enfermedades
Está surgiendo un enfoque terapéutico con potencial para abordar una amplia gama de afecciones, que interactúa con la vía de expresión de proteínas y tiene una aplicabilidad transversal. Esta terapia podría utilizarse para tratar cualquier enfermedad relacionada con el exceso de una proteína determinada o la formación de variaciones aberrantes de algunas proteínas, incluidas las enfermedades infecciosas que cursan con la producción de proteínas patógenas en células humanas.
Este amplio espectro ha generado un gran interés por este tipo de terapia en los últimos años, en parte debido a la relativa facilidad de manipulación de estas moléculas, su pequeño tamaño y su rentabilidad.
Para seguir avanzando en este enfoque terapéutico, los investigadores validarán ahora sus resultados en cultivos celulares y tratarán de desarrollar un estándar óptimo que pueda servir de base para dirigir una variedad de híbridos ADN-ARN, bloquear una serie de proteínas y tratar enfermedades relacionadas.
Artículo científico: Genna V, et al. Sulfur-Based Engineering Confers Mouldability to Phosphorothioate Antisense Oligonucleotides. Nucleic Acids Research. 2023. DOI: 10.1093/nar/gkad309
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