El tratamiento de la fibrosis quística durante el desarrollo embrionario reduce los síntomas de la enfermedad en un modelo animal

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria provocada por la presencia de mutaciones en la proteína CFTR, responsable de regular el flujo de iones cloro a través de la membrana celular. Como consecuencia de estas mutaciones las células que recubren ciertos órganos, como los pulmones o los intestinos, producen un mucus más denso y pegajoso de lo normal que compromete su función.

En los últimos años se han identificado y aprobado algunas moléculas que alivian algunos de los síntomas de la fibrosis quística en pacientes con mutaciones concretas. Es el caso del lumacaftor, que aumenta la cantidad de proteína CFTR en la superficie de la célula y el ivacaftor, que potencia la acción de proteína CFTR.

CFTR
Estructura molecular de la proteína CFTR. Imagen: Protein Data Base 5UAK, visualizada con NGL viewer.

 

Aunque el tratamiento con estos compuestos está indicado a edades relativamente tempranas, diferentes estudios sugieren que la patogénesis de la enfermedad se inicia desde el desarrollo temprano, por lo que un equipo de investigadores de la Universidad de Iowa se ha planteado si sería posible iniciar el tratamiento desde el embarazo.

Para responder a esta pregunta y determinar si los modificadores de la función de CFTR pueden influir en la progresión de la fibrosis quística si se utilizan al inicio del desarrollo, los investigadores han utilizado un modelo animal en hurón. Existen otros modelos animales para la enfermedad, pero los investigadores seleccionaron el de hurón debido a que estos animales reproducen características tempranas de la fibrosis quística propias de los recién nacidos humanos y además, tienen un tamaño modesto, comparado con el modelo alternativo en cerdo.

 

ivacaftor
Estructura química del Ivacaftor y lumacaftor, fármacos dirigidos a mutaciones concretas de la proteína CFTR.

 

Los investigadores generaron una línea de hurón con una mutación en el gen CFTR susceptible de ser tratada con ivacaftor y evaluaron el efecto de la administración del compuesto durante el desarrollo embrionario y las primeras etapas tras el nacimiento. El equipo observó que el tratamiento sostenido con el modulador de la función de CFTR protegía parcialmente a los embriones de la aparición de algunos de los rasgos patológicos característicos de la enfermedad. Concretamente, los investigadores observaron una mejora en la función pancreática, una mayor tolerancia a la glucosa y una reducción en la acumulación de mucus y en el número de infecciones bacterianas en los pulmones. Además, los animales mostraron una mejora en el crecimiento y la supervivencia.

El efecto del tratamiento temprano con ivacaftor sobre la aparición de la fibrosis quística fue confirmado al observar que la interrupción del tratamiento en cualquier momento del desarrollo o en la edad adulta iniciaba de nuevo la acumulación de mucus en los pulmones y la inflamación provocadas por la enfermedad.

Los resultados del trabajo “enfatizan la importancia de la intervención temprana en el tratamiento de la fibrosis quística y ofrecen un modelo para entender la relación entre la función de CFTR y la patofisiología y progresión de la enfermedad, que podría informar sobre el desarrollo y aplicación de terapias futuras para la fibrosis quística”, señalan los autores. No obstante, todavía quedan muchas cuestiones abiertas, como por ejemplo en qué medida pueden ser los resultados extrapolados a humanos, cuál sería la ventana temporal de tratamiento más efectiva o hasta qué punto afecta el tratamiento temprano a la aparición o  progresión de la enfermedad en los años posteriores.

Referencia: Sun X, et al. In utero and postnatal VX-770 administration rescues multiorgan disease in a ferret model of cystic fibrosis. Sci Transl Med. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aau7531

 

 

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