El gen MACROD2 está implicado en la resistencia al tamoxifeno en un tipo de cáncer de mama
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En el cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos (ER), las células cancerígenas producen el receptor proteíco que las sensibiliza a la acción de la hormona estrógeno. El fármaco tamoxifeno bloquea la unión de la hormona al receptor, lo que lo convierte en uno de los principales tratamientos complementarios para este tipo de cáncer, administrándose tras la extirpación quirúrgica del tumor y la quimioterapia, para prevenir la recaída.
A pesar de la efectividad del tamoxifeno para reducir la probabilidad de que el cáncer vuelva a aparecer o se disperse a otros órganos, la resistencia al fármaco constituye un problema clínico de gran repercusión. Los mecanismos responsables de la resistencia al tamoxifeno son variados, consecuencia de la heterogeneidad clínica y genética del cáncer de mama, habiéndose descrito diferentes componentes implicados, que incluyen, desde factores de crecimiento, hasta microARNs.
Un estudio, dirigido por la Universidad Johns Hopkins, EE.UU., revela un nuevo participante en la aparición de resistencia al tamoxifeno: el recientemente identificado gen MACROD2 (MACRO domain cointaining 2).
A través del análisis de diferentes clones de una línea celular de cáncer de mama ER- positiva, resistentes al tamoxifeno, los investigadores identificaron al gen MACROD2 como uno de los genes cuya expresión aumenta en presencia de la resistencia al fármaco. El aumento en la expresión de MACROD2 también se observó en muestras de pacientes con cáncer de mama resistentes al tratamiento, según información obtenida de las base de datos The Cancer Genome Atlas y METABRIC. Además, aquellas pacientes con cáncer de mama ER-positivo en las que se sobreexpresaba MACROD2 en el tumor primario, el curso de la enfermedad era más agresivo.
Para comprobar si el aumento en MACROD2 modula la aparición de resistencia, el siguiente paso fue sobreexpresar el gen en células sensibles al tratamiento. El equipo encontró que provocando una mayor producción de MACROD2 en las células éstas no sólo mostraban resistencia parcial al tratamiento con el fármaco sino que además el tamoxifeno contribuye en la modulación de la expresión de genes tanto regulados por el receptor de estrógenos como no regulados y estimulaba el crecimiento celular de forma independiente al receptor.
A pesar de que estudios previos sugieren para el gen MACROD2 un posible papel como gen supresor de tumores, los resultados del trabajo indican que respecto al cáncer de mama, su función se acerca más a la de un oncogen. Los investigadores plantean la posibilidad de que el MACROD2 se encuentre en una región frágil del genoma que permite que se pierda el gen sin presión selectiva pero que en el caso del cáncer de mama ER-positivo tratado con tamoxifeno la fragilidad estructural lleve a una amplificación del gen, lo que permite que surjan clones resistentes. La presencia de sobreexpresión de MACROD2 en la mayoría de las metástasis de pacientes con tumores resistentes al tamoxifeno así como en células que se han separado del tumor original en la mama apoya esta teoría. “Encontrar un grupo de células que sobreexpresan MACROD2 significa que esas células probablemente son supervivientes de un tratamiento temprano con tamoxifeno que se multiplicaron y causaron tumores metastásicos,” indica Ben Ho Park, director del estudio. “Las células resultantes, o la mayoría de ellas, expresan ahora MACROD2, y son células agresivas que causarán problemas.”
Además de la participación de MACROD2, los autores reconocen que puede haber otros factores genéticos implicados en la resistencia al tamoxifeno y que los resultados obtenidos no son indicativos de que se deba dejar de utilizar el tamoxifeno. De momento, el estudio apunta a que MACROD2 podría utilizarse como diana para el desarrollo de nuevos tratamientos contra el cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos, además de que su expresión podría utilizarse como marcador predictivo para la evolución de la enfermedad.
Referencia: Mohseni M, et al. MACROD2 overexpression mediates estrogen independent growth and tamoxifen resistance in breast cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Nov 24. pii: 201408650.
