Un equipo del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras ha descubierto un nuevo aspecto de la patogénesis del síndrome de Rett que podría abrir la puerta a nuevos enfoques terapéuticos en el futuro. La pérdida de función de MECP2, una firma distintiva de la enfermedad, afecta al ARN largo no codificante NEAT1, favoreciendo el mal funcionamiento de uno de los sistemas de mantenimiento de la célula.
El síndrome de Rett es una enfermedad genética rara que afecta a 1 de cada 10.000 niñas recién nacidas. En torno al año de edad, las niñas que lo padecen sufren una regresión súbita, con pérdida del lenguaje adquirido y de las habilidades motoras, lo cual conduce a un profundo deterioro cognitivo. Su causa principal son mutaciones del gen MECP2, un importante regulador del desarrollo neuronal en el cerebro.
Al tratarse precisamente de un regulador principal, ha sido complicado descifrar cómo la pérdida de la función de MECP2 conduce exactamente a las numerosas alteraciones observadas en las células cerebrales afectadas, como anomalías morfológicas y desequilibrios sinápticos. Una nueva investigación del laboratorio de Cromatina y ARN Regulador del Instituto Josep Carreras da nuevas pistas para entender una de estas alteraciones: el mal funcionamiento de la autofagia.
La vida interna de una célula es muy dinámica y necesita deshacerse de componentes obsoletos con bastante frecuencia: proteínas que ya no necesita, orgánulos que se expandieron para una tarea específica, etc. Uno de los sistemas que utiliza la célula para cumplir esta tarea es la autofagia, que literalmente significa que “se come a sí misma”, y es una parte importante del mantenimiento celular. Los defectos en el sistema de autofagia provocan la acumulación de agregados de proteínas y otras deficiencias dentro de la célula, lo que produce un funcionamiento anormal y consecuencias potencialmente nefastas.
En la investigación, cuya primera autora es la Dra. Edilene Siqueira y que acaba de publicarse en la revista científica Nucleic Acids Research, el equipo utilizó las últimas herramientas genéticas disponibles, como la secuenciación de ARN single-cell y la tecnología de edición de genes CRISPR/Cas9, y descubrió que las mutaciones en MECP2 deterioran un ARN largo no codificante llamado NEAT1. Resulta que NEAT1 controla el sistema de autofagia estableciendo contactos directos ARN-ARN con componentes de su maquinaria y dirigiendo su ubicación dentro de la célula. Por consiguiente, la deficiencia de NEAT1 es un mecanismo que contribuye a algunas de las alteraciones celulares del síndrome de Rett.
Además, el equipo demostró que la restauración de NEAT1 podía revertir estas alteraciones en modelos in vitro de la enfermedad, abriendo la puerta a la exploración de nuevos enfoques terapéuticos en los próximos años. La investigación es un esfuerzo conjunto entre el grupo de Cromatina y ARN Regulador liderado por la Dra. Sònia Guil, el laboratorio de Epigenética del Cáncer liderado por el Dr. Manel Esteller, también del Instituto Josep Carreras, junto al Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y el Hospital Sant Joan de Déu.
Artículo científico:
Siqueira E, et al. NEAT1-mediated regulation of proteostasis and mRNA localization impacts autophagy dysregulation in Rett syndrome. Nucleic Acids Res. 2025 Feb 8;53(4):gkaf074. DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkaf074
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