¿Por qué algunas mutaciones provocan enfermedad en un organismo y resultan benignas en otro?

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Una variante genética puede resultar perjudicial en un contexto genómico y sin embargo no tener efecto en la secuencia correspondiente en otra especie. Estas diferencias pueden ser debidas a la presencia de otros cambios en la secuencia de ADN, bien en el mismo gen, bien en otras regiones genómicas, que actúan como un mecanismo compensatorio para contrarrestar el efecto patológico de la variante.

Investigadores de la Universidad Duke han llevado a cabo un estudio en el que compararon las variantes genéticas que causan enfermedades en humanos con las regiones genéticas equivalentes en otras especies, con el objetivo de identificar qué mutaciones son patológicas en todas las especies y en cuales el contexto genético puede proteger de sus efectos negativos (y por tanto impedir que sean eliminadas por selección purificadora). “Hemos encontrado muchos ejemplos en los que una especie entera debería tener una enfermedad seria pero sin embargo eran sanos,” indica Nicholas Katsanis, director del Centro de Modelado de Enfermedades Humanas e investigador principal del trabajo. La idea presentada por Katsanis es que si podemos entender cómo escapan los animales de la enfermedad a pesar de las graves mutaciones genéticas, quizás tengamos una forma de mejorar la especie humana.

Comparando las secuencias de diferentes especies y cruzando la información con bases de datos de variantes con relevancia clínica, los investigadores predijeron que la mayor parte de los cambios genéticos que muestran diferencias en su efecto patológico en distintas especies pueden ser rescatados mediante otras sustituciones genéticas de efecto compensatorio. A continuación comprobaron experimentalmente dicha idea mediante la introducción en embriones de pez cebra de mutaciones compensatorias, que contrarrestaron con éxito el efecto de mutaciones patogénicas. “Al final parece que se pueden escudar frente a las mutaciones con un único cambio en otra posición del mismo gen,” indica Katsanis.

Los resultados del trabajo, que demuestran cómo ciertos cambios genéticos pueden ser arrastrados junto con mutaciones responsables de enfermedades con el resto de la secuencia de ADN en otras especies y actuar como un escudo para la manifestación de los efectos perjudiciales de las variantes patológicas, podrían tener implicaciones en la forma en la que se aborda el estudio de enfermedades en la actualidad. Las nuevas técnicas de edición del genoma permiten introducir mutaciones en organismos modelo o en cultivo celular para estudiar su efecto. Teniendo en cuenta que los efectos de una mutación pueden depender también del contexto en el que se encuentra, nuevas aproximaciones serán necesarias para evitar conclusiones erróneas.

“Estamos empezando a entender realmente la complejidad fundamental del genoma humano y los genomas en general,” afirma Katsanis. “Solía ser blanco y negro: mutación como algo malo, y ausencia de mutación como algo bueno. Pero es mucho más complejo. Estamos empezando a ser capaces de computar el efecto de las mutaciones en el contexto del resto del genoma. No hay duda de que esto mejorará nuestra capacidad para interpretar el genoma humano e informar en la práctica clínica.”

Referencia: Jordan DM, et al. Identification of cis-suppression of human disease mutations by comparative genomics. Nature, 2015; DOI: 10.1038/nature14497

Fuente: http://research.duke.edu/why-what-makes-us-sick-benign-animals