Investigadores del Instituto Arc utilizan una estrategia de genómica nutricional para identificar enfermedades raras tratables con vitaminas. Los primeros resultados indican que la vitamina B3 podría rescatar la letalidad y la patología cerebral en la deficiencia del gen NAXD.
Desde el descubrimiento de la tiamina para el beriberi, las vitaminas han salvado millones de vidas. Hoy en día forman parte habitual de la dieta y de los suplementos alimentarios. Sin embargo, su uso terapéutico en enfermedades genéticas no ha sido investigado en profundidad.
En este contexto, un equipo del Arc Institute ha planteado una estrategia sistemática para identificar qué enfermedades monogénicas (causadas por un único gen) podrían ser tratadas con vitaminas. El planteamiento de los investigadores invierte la lógica tradicional del desarrollo terapéutico: en lugar de partir de una enfermedad concreta para buscar un fármaco, se parte de un compuesto seguro y disponible (una vitamina) para identificar qué defectos genéticos podrían responder a su administración.
Los primeros resultados, publicados en la revista Cell, demuestran que este método, basado en nutrigenómica, revela nuevas oportunidades terapéuticas con vitaminas para trastornos del neurodesarrollo graves. Como primer resultado con implicaciones clínicas, los investigadores han conectado la vitamina B3 con una enfermedad genética grave causada por alteraciones en el gen NAXD.
Una estrategia nutrigenómica identifica enfermedades raras tratables con vitaminas
El equipo centró inicialmente su análisis en las vitaminas B2 y B3, componentes habituales de los medios de cultivo celular y fácilmente modulables en condiciones experimentales.
Mediante cribados CRISPR a escala genómica, los investigadores compararon el crecimiento de células en cultivo en presencia o ausencia de estas vitaminas. Su objetivo era identificar genes cuya pérdida de función en el modelo celular provoca un defecto de crecimiento cuando la vitamina B3 o la B2 es limitada, y ese defecto se revierte al aumentar la concentración de vitamina.
Posteriormente, cruzaron los genes identificados con bases de datos de enfermedades monogénicas, como OMIM, para seleccionar los genes clínicamente relevantes. En el caso de la vitamina B3, el gen que mostró mayor dependencia fue NAXD.
La proteína NAXD actúa como una enzima de corrección de errores metabólicos. En el metabolismo normal, el NADH puede sufrir una hidratación espontánea, convirtiéndose en NADHX, un metabolito tóxico que puede bloquear otras enzimas deshidrogenasas. La función de NAXD es convertir este NADHX de nuevo en NADH utilizable. La pérdida de función de este gen en humanos provoca un trastorno del neurodesarrollo, encefalopatía grave de inicio temprano y elevada mortalidad en la infancia.
En los cultivos celulares, la eliminación de NAXD redujo de forma significativa el crecimiento en medios sin vitamina B3, mientras que concentraciones elevadas de esta vitamina revertían el defecto.
Impacto de la suplementación de vitamina B3 en la supervivencia de ratones con deficiencia de NAXD
Una vez identificada la posible conexión entre NAXD y la vitamina B3, el siguiente paso de la investigación fue desarrollar un modelo de ratón con deficiencia de NAXD. En estos animales el equipo confirmó una acumulación masiva de metabolitos NADHX en todos los tejidos. Además, detectaron que el NAD se agota específicamente en el cerebro y la piel, los órganos donde se manifiesta la patología en humanos.
Adicionalmente, mediante técnicas de metabolómica espacial y secuenciación de ARN de núcleos individuales, los investigadores descubrieron que los tipos celulares más afectados no eran las neuronas, sino componentes clave para la vasculatura cerebral, como las células. Estas células mostraban una firma clara de estrés y apoptosis que precede a la neurodegeneración.
Para evaluar el impacto fisiológico de la vitamina en el desarrollo fetal el equipo modificó la dieta de las hembras gestantes. En este contexto, la dieta deficiente en vitamina B3 impedía la supervivencia de crías con deficiencia de Naxd, lo que demostraba que la vitamina es crítica ya desde la etapa prenatal para la supervivencia de estos individuos.
A continuación, para observar si la enfermedad podía ser revertida después del nacimiento, se administraron inyecciones diarias de nicotinamida ribósido (una forma de vitamina B3) a las crías recién nacidas que tenían una dieta normal. Este tratamiento logró una recuperación sustancial: los ratones tratados mostraron supervivencia prolongada, normalización del peso corporal y reversión de todos los aspectos de la patología. Los ratones tratados fueron indistinguibles de sus hermanos sanos a los 50 días de vida, logrando una extensión de la vida útil superior a 40 veces respecto a los animales con deficiencia de Naxd.
Medicina de precisión basada en nutrigenómica
El trabajo amplía la perspectiva sobre el papel de la nutrigenómica y de las vitaminas en la medicina. Más allá de prevenir enfermedades carenciales, determinadas vitaminas pueden actuar como moduladores metabólicos en trastornos monogénicos específicos. En este escenario, la nutrigenómica puede revelar vulnerabilidades metabólicas concretas y abrir nuevas posibilidades terapéuticas en enfermedades raras, con vitaminas u otros nutrientes.
Concretamente, el estudio demuestra que la enfermedad asociada a mutaciones en NAXD está directamente modulada por el estado de vitamina B3 y el metabolismo del NAD. También plantea que la suplementación con la vitamina B3 modifica el curso de la enfermedad, como se ha observado en el modelo en ratón. Antes de trasladar los resultados a la práctica clínica, sin embargo, será necesario determinar dosis adecuadas, ventanas terapéuticas y seguridad a largo plazo en humanos.
Por otra parte, los resultados del trabajo subrayan la importancia del diagnóstico precoz de la enfermedad. El equipo observó que el beneficio de la suplementación con vitamina B3 dependía críticamente del inicio precoz del tratamiento: si se retrasa solo dos días tras el nacimiento, desaparece. Por esta razón, los autores abogan por la inclusión de NAXD en los paneles de cribado neonatal para realizar una suplementación inmediata en los casos necesarios. También proponen que los niveles de serina circulante podrían funcionar como un biomarcador práctico para monitorizar la eficacia del tratamiento.
Finalmente, la estrategia de los investigadores (el cribado genómico para identificar interacciones entre micronutrientes y genes asociados a enfermedad) podría aplicarse a otros nutrientes. De hecho, el estudio identificó decenas de genes candidatos potencialmente sensibles a las vitaminas B2 o B3.
En el futuro, con la secuenciación genómica neonatal como práctica extendida, integrar información genética con recomendaciones nutricionales personalizadas podría formar parte de la medicina de precisión.
Artículo científico
Garg A, et al. Vitamin B2 and B3 nutrigenomics reveals a therapy for NAXD disease. Cell. 2026 Feb 25:S0092-8674(26)00109-1. doi: 10.1016/j.cell.2026.01.022.
Fuente
21st Century Vitamin Hunters: A Systematic Framework for Matching Nutrients to Genetic Diseases. https://docs.google.com/document/d/13aau5yI1SVXpXSL-ZfO-U8VqSLDz5Lym0jM0m4s-yDQ/edit?tab=t.0
