Daniel Garcia Ovejero, Hospital Nacional de Parapléjicos

“Nuevas armas contra los tumores ependimarios “es un proyecto de la plataforma de micromecenazgo Precipita de la Fundación española para la Ciencia y la Tecnología, FECYT.

Los tumores ependimarios o ependimomas representan el 2-3% de todos los tumores del sistema nervioso y afectan, principalmente, al cerebro de los niños y a la médula espinal de los adultos. Actualmente se tratan con cirugía, en algunos casos acompañada por radioterapia. Sin embargo, en los de peor diagnóstico, que aparecen principalmente en niños menores de 3 años, son frecuentes las recaídas, hasta 15 años después del primer tratamiento. La gravedad de esto no se debe solo a la reaparición del tumor, sino también a la complicación progresiva del tratamiento que supone la acumulación de cirugías.

Actualmente, no se conoce la causa u origen de los ependimomas, ni se dispone de biomarcadores claros de cada subtipo, lo cual complica la búsqueda de nuevas terapias. En los últimos años, hemos recopilado en el laboratorio indicios bibliográficos y experimentales que sugieren una posible implicación de los retrovirus endógenos humanos (HERVs) en la aparición de estos tumores. Los HERVs son elementos virales que forman parte del ADN humano, y que suponen, aproximadamente, el 8% de nuestro genoma. Provienen de virus que infectaron a nuestros antepasados hace 2-40 millones de años y se transmitieron a las siguientes generaciones. De todos ellos, los incorporados más recientemente aún producen proteínas funcionales y participan en procesos fisiológicos y patológicos.

Con el presente proyecto pretendemos determinar de modo fehaciente la presencia activa de esta familia de virus en muestras de ependimomas humanos y su ausencia (o menor actividad) en muestras control. Más aún, pretendemos testar si atacando a estos virus con terapia antirretroviral, no probada anteriormente contra este tipo de patologías, podremos frenar la actividad tumoral de células de ependimoma humano.

¿Por qué este proyecto es singular y único?

Hoy por hoy, la cirugía es la única terapia eficaz contra los ependimomas. La quimioterapia no parece funcionar en este tipo de tumores y la radioterapia sólo en algunos casos, presentando además numerosos efectos secundarios. Disponer sólo de la cirugía como tratamiento supone una importante limitación: en niños es frecuente tener que repetirla varias veces, por las recaídas, y en adultos suele tener que realizarse en la médula espinal, con evidente riesgo de daño asociado.

Nosotros proponemos explorar una vía totalmente novedosa: pretendemos demostrar que hay retrovirus endógenos en los ependimomas y que su bloqueo con antirretrovirales es eficaz para frenar el tumor e inducir su degeneración. Esta propuesta, basada en indicios recogidos en los últimos años, de ser confirmada, podría suponer un cambio cualitativo en la manera de abordar la terapia de estos tumores. Junto a la opción quirúrgica se abriría una importantísima alternativa a la radioterapia, con amplio margen de mejora en eficacia y reducción de efectos secundarios. Nuestro proyecto podría abrir la puerta también a nuevas posibilidades de diagnóstico y pronóstico del tumor, clasificación de subtipos tumorales y el abordaje de una nueva diana para el diseño de tratamientos genéticos o inmunológicos.

¿A quién beneficia este proyecto?

La expresión de retrovirus endógenos HERVK en ependimomas y la demostración de que su inhibición con antirretrovirales es eficaz en bloquear el tumor e inducir su degeneración in vitro podría suponer un cambio cualitativo en la manera de abordar la terapia de estas neoplasias. Junto a la opción quirúrgica se abriría una importantísima alternativa a la radioterapia, con amplio margen de mejora en eficacia y reducción de efectos secundarios. Nuestro proyecto podría abrir la puerta a nuevas posibilidades: considerar los HERVKs en los tests para diagnóstico y pronóstico del tumor, su uso como biomarcadores en biopsias y biopsias líquidas, el estudio de los subtipos y polimorfismos más implicados en el tumor y el desarrollo de nuevas dianas para el diseño de tratamientos genéticos o inmunológicos. El éxito del proyecto supondría un avance esperanzador para los pacientes y sus familiares. Los ependimomas son el tercer tumor pediátrico más común, con un debut frecuentemente temprano (antes de los tres años de edad) y es precisamente en niños donde son de peor diagnóstico. En adultos son más benignos, pero suelen tener localización medular, con el grave riesgo de pérdida de función al afrontar la resección quirúrgica. Los tratamientos antirretrovirales ya tienen un largo recorrido en otras patologías y podría resultar abordable su uso para tratar ependimomas. Si resultaran eficaces, servirían también como indicio para considerar los virus HERV como dianas de las nuevas herramientas de inmunoterapia.

¿Qué precipitarás con tu ayuda?

Con tu ayuda nos permitirás ir demostrando, secuencialmente, la existencia de retrovirus endógenos humanos HERV-K en distintos tipos de ependimomas humanos, para después probar el efecto de bloquearlos en cultivos de líneas celulares de ependimoma humano.

Con el presupuesto mínimo cubierto (3.000 €), podremos desarrollar la primera parte: confirmar que los HERV están activos en los tumores. Con el dinero recaudado pagaríamos el envío de muestras de ependimoma desde los bancos de tejidos donde se encuentran, y adquiriríamos reactivos para purificar el ARN mensajero de los mismos y determinar la presencia de HERV-K transcripcionalmente activos mediante RT-PCR.

Con el importe óptimo (25.000 €) podríamos desarrollar la segunda parte del proyecto: adquiriríamos anticuerpos para validar la presencia de las proteínas virales en los tumores, gestionar el envío de la línea de ependimoma humano  DKFZ-EP1NS desde el DKFZ (Heidelberg, Alemania)y  adquiriríamos los fármacos  antirretrovirales para tratar la línea celular. También podríamos sufragar la utilización de las instalaciones del Servicio de Microscopía de nuestro Hospital para estudiar el efecto del tratamiento antirretroviral  en la proliferación, senescencia y capacidad formadora de colonias de la línea celular.

En caso de superarse el importe óptimo, podríamos extender el estudio a nuevos subtipos de ependimomas, completando la descripción de la presencia de HERVKs activos en las variantes mayoritarias de este tipo de tumor. Esto nos ofrecería una perspectiva de la potencia de estos elementos como biomarcadores y dianas terapéuticas en los pacientes afectados, y estimar cómo de eficaz podría ser el tratamiento antirretroviral en un uso generalizado.

¿Quieres saber más?

Hay buenos resúmenes sobre tumores del sistema nervioso y sobre los ependimomas, en particular, en las páginas del Instituto de Salud de EEUU (en castellano) y de la fundación CERN (en inglés): https://www.cancer.gov/espanol/tipos/cerebro/pro/tratamiento-ependim oma-infantil-pdq http://www.cern-foundation.org/uploads/docs/Ependymoma_Guide_2.pdf

Para saber más sobre los retrovirus endógenos, la familia de retrovirus HERV-K, su papel sobre el cáncer y los primeros tratamientos antirretrovirales eficaces contra esta familia en otras patologías, puedes seguir los siguientes enlaces (están en inglés): https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2013.00246/full

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijc.29003

https://retrovirology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12977-017-03 47-4

Si te interesa saber cómo hemos llegado a elaborar la teoría de los ependimomas y los HERV a partir de nuestros proyectos anteriores y cómo encaja este proyecto con los que hemos desarrollado anteriormente, puedes visitar el siguiente enlace, donde hemos incluido una pequeña explicación: http://daniel-garcia-ovejero.webnode.es/

Información sobre el proyecto en precipita: https://www.precipita.es/proyecto/nuevas-armas-contra-los-tumores-ependimarios.html