Para la mayor parte de nuestros genes, tanto la copia heredada del padre, como la heredada de la madre son expresadas y traducidas en la correspondiente proteína. No obstante, en el caso de los genes que presentan impronta genómica, únicamente se expresa una de las copias, bien la materna o bien la paterna, en función del gen del que se trata, mientras que la otra es inactivada por mecanismos epigenéticos. Esto puede llevar a situaciones en las que mutaciones patológicas en el gen activo no puedan ser compensadas por la copia inactivada, causando la aparición de enfermedad.

En el caso del síndrome de Angelman, caracterizado por la discapacidad intelectual, retraso en el desarrollo, problemas del lenguaje, convulsiones y ataxia, la mayor parte de los síntomas son atribuidos a la deficiencia de la copia materna del gen UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A). La copia heredada del padre sí está presente, pero debido a la impronta genómica, es silenciada por un fragmento de ARN complementario a la secuencia codificante del gen. Por sus características, este ARN, denominado UBE3A-ATS (de UBE3A antisense transcript), constituye una buena diana para el desarrollo de tratamientos para el síndrome de Angelman basados en la activación de la copia paterna del gen.

Estudios previos en un modelo de ratón ya habían encontrado que la inhibición farmacológica de la enzima topoisomerasa I aumenta la expresión de la copia paterna de Ube3a, sin embargo los compuestos utilizados resultan tóxicos y pueden afectar a otros genes, urgiendo al desarrollo de otros métodos nuevos de activación del gen.

Un estudio del Baylor College of Medicine, EE.UU. utiliza una nueva aproximación para impedir el silenciamiento de la copia paterna del gen, mediante la utilización de oligonucleótidos antisentido (ASO, por sus siglas en inglés), complementarios a Ube3a-ATS, y que por tanto evitan su unión e inhibición del mensajero del gen Ube3a.

El tratamiento con ASO para Ube3a, aumentó la expresión de la copia paterna del gen tanto en células nerviosas como en un modelo de ratón. Además, en éste último se observó una mejora significativa de los síntomas.

Los autores indican que la reducción de UBE3A-ATS mediante los ASO debería restaurar la producción normal de UBE3A en las neuronas de los pacientes. Teniendo en cuenta que los primeros estudios de terapia con ASO en otras enfermedades neurológicas apuntan hacia una buena tolerancia del método sin efectos adversos serios, esta aproximación podría tener un gran potencial en el síndrome de Angelman.

“Esta investigación es crucial para nuestro último objetivo de encontrar una cura para el síndrome de Angelman y ayudar a las personas con la enfermedad a vivir vidas mejores,” ha manifestado Eileen Braun, directora ejecutiva de la Fundación del Síndrome de Angelman en EE.UU. ”El gran potencial para los ensayos clínicos futuros es emocionante, estamos expectantes de las posibilidades que esta investigación continuará desvelando.”

Referencia: Meng L, et al. Towards a therapy for Angelman syndrome by targeting a long non-coding RNA. Nature. 2014. Dec 1. Doi: 10.1038/nature13975

Fuente: https://www.bcm.edu/news/genetics/silenced-gene-may-answer-angelman-syndrome