Biomarcadores epigenéticos en síndrome inflamatorio infantil asociado a COVID19
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, el Idibell y otras instituciones han identificado una firma epigenética asociada a la exagerada respuesta inflamatoria que desarrollan algunos niños tras la infección con el virus SARS-CoV-2.

La mayoría de los niños infectados con el coronavirus SARS-CoV-2 evaden la enfermedad grave. Sin embargo, una pequeña proporción de ellos desarrolla una complicación conocida como Síndrome Inflamatorio Multisistémico en Niños (MISC) y requiere cuidados intensivos en un 60% de los casos y puede llegar a causar la muerte.

Las causas moleculares del Síndrome Inflamatorio Multisistémico en Niños se desconocen, así como qué factores predisponen a su desarrollo, lo que dificulta poder identificar a aquellos pacientes en riesgo o estudiar cómo evolucionan respecto a la enfermedad.

La metilación del ADN, mecanismo epigenético que regula la actividad de los genes sin modificar la secuencia de ADN, es un proceso esencial para el funcionamiento del sistema inmunitario. Estudios previos en adulto habían identificado firmas epigenéticas relacionadas con la gravedad de COVID-19 en adulto, por lo que los equipos de investigadores dirigidos por Manel Esteller y Aurora Pujol decidieron abordar la metilación del ADN como posible biomarcador para el Síndrome Inflamatorio Multisistémico en Niños.

Los investigadores analizaron en detalle la metilación del genoma obtenido de muestras de sangre de 43 pacientes con MISC, 15 pacientes con COVID-19 pero sin MISC y 69 niños sin COVID y encontraron 33 posiciones del genoma (de las 850 000 analizadas) donde el nivel de metilación está asociado al desarrollo de MISC.

Al analizar qué genes se ven afectados por esas posiciones los investigadores encontraron un exceso de genes implicados en la regulación de la respuesta inmunitaria. Entre ellos, el equipo destaca: ZEB2, GPR111, SH2D1D y CUL2. ZEB2 participa en el desarrollo de diversas células del sistema inmunitario, así como en la diferenciación de linfocitos T efectores y de memoria durante las infecciones; GPRR111 está relacionado con diversos procesos de protección inmunitaria, SH2D1B actúa en la respuesta inmunitaria a antígenos y CUL2 es un mediador de la inflamación.

Con los resultados del análisis de metilación, el equipo elaboró un perfil epigenético característico de MISC. Este perfil no se encuentra en otros trastornos inflamatorios pediátricos como la dermatitis atópica y apenas existe en población general. Sí está presente en una pequeña proporción de pacientes con otras infecciones virales respiratorias.

El perfil EPIMISC está ausente en personas adultas asíntomáticas o con infección leve por SARS-CoV2. No obstante, sí se ha detectado en adultos con infección grave, lo que indica que algunos de los mecanismos que intervienen en la gravedad de COVID19 son comunes  en niños y adultos.

Interesantemente, los investigadores también han encontrado el perfil EPIMISC en pacientes con la enfermedad de Kawasaki, patología infantil inflamatoria con síntomas clínicos similares a los observados en MISC. Esta circunstancia, unida al pico de casos de enfermedad de Kawasaki que se detectaron tras la pandemia de gripe de 2009, refuerza la posibilidad de que esta enfermedad esté relacionada con una infección vírica.

Los resultados del estudio, primero en investigar la metilación del ADN como biomarcador para MISC, ofrecen información sobre los mecanismos que intervienen en el desarrollo de la enfermedad al identificar genes cuyo patrón de metilación (y, por tanto, regulación) está alterado. “Encontramos que el MISC se caracteriza por una desregulación específica de la programación celular epigenética que conduce a un cuadro de hiperinflamación que puede dañar a los tejidos”, ha señalado Manel Esteller, Director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), profesor de Investigación ICREA y catedrático de Genética en la Universidad de Barcelona, así como uno de los directores del trabajo.

Además, apuntan a posibles terapias, como puedan ser los fármacos epigenéticos. Otra aplicación podría ser la detección temprana de pacientes con MISC que vayan a evolucionar negativamente en poco tiempo o la monitorización de los pacientes (de su estado de metilación) para ver cómo evolucionan o responden al tratamiento. Estas aproximaciones, en cualquier caso, deberán ser evaluadas en futuros estudios.

Referencia: Davalos V, et al. Epigenetic profiling linked to multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C): A multicenter, retrospective study. EClinicalMedicine. 2022 Jun 25;50:101515. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101515.

Fuente: Descubiertos factores epigenéticos asociados a un síndrome grave en COVID-19 infantil. https://www.carrerasresearch.org/es/descubiertos-factores-epigen%C3%A9ticos-asociados-a-un-s%C3%ADndrome-grave-en-covid-19-infantil_213105

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