Amparo Tolosa, Genotipia

Un estudio internacional ha demostrado la eficacia de una única dosis de terapia de edición genética mediante CRISPR como tratamiento del angioedema hereditario, enfermedad rara caracterizada por la presencia de hinchazón e inflamación en diferentes tejidos del organismo

El angioedema hereditario es una condición genética caracterizada por episodios de hinchazón severa, dolorosa e impredecible que afecta notablemente la calidad de vida de los pacientes y puede ser fatal si compromete las vías respiratorias.

Hasta el momento los tratamientos disponibles para la enfermedad estaban enfocados en tratar o prevenir los síntomas y requerían la administración frecuente de fármacos. Una nueva terapia que combina edición genómica mediante CRISPR y la tecnología de partículas de nanolípidos y ARN mensajero, podría ofrecer una solución más permanente y cercana a una curación de la enfermedad.

La terapia, dirigida a reequilibrar la ruta molecular responsable de la enfermedad. ha mostrado resultados positivos en 10 pacientes tratados. Los resultados del estudio, en el que han participado equipos de investigadores de la Universidad de Auckland, la Universidad de Amsterdam, la Universidad de Cambridge y la empresa Intellia Therapeutics, se han publicado en la revista New England Journal of Medicine.

“Parece que el tratamiento de dosis única proporcionará una cura permanente para los síntomas tan incapacitantes de mis pacientes con angioedema hereditario”, ha señalado Hilary Longhurst, inmunóloga clínica del Hospital Te Toku Tumai de Auckland, profesora asociada honoraria de la Universidad de Auckland y responsable principal del estudio. “Además, por supuesto, hay un enorme potencial para el desarrollo de tratamientos CRISPR/Cas9 similares para otros trastornos genéticos”.

Edición genómica para regular desde la raíz la inflamación en el angioedema hereditario

La terapia génica desarrollada, denominada NTLA-2002,  tiene como objetivo recuperar el equilibrio perdido en una ruta relacionada con la inflamación. Los tipos más frecuentes de angioedema hereditario se producen debido a la deficiencia o disfunción de la proteína reguladora de la inflamación C1-INH. Como resultado de la alteración de la función normal de C1-INH aumenta la producción del péptido bradiquina, lo que a su vez incrementa el flujo de líquido hacia los tejidos y provoca los síntomas de la enfermedad.

NTLA-2002 está dirigida a reducir los niveles de kalicreína, una proteína responsable de activar la bradiquina, identificada en estudios previos como diana terapéutica para la enfermedad. La terapia consiste en partículas de nanopartículas lipídicas que contienen en su interior los componentes de un sistema CRISPR de edición genómica, dirigido a inactivar el gen KLKB1 que codifica el precursor de la kalicreína. Estos componentes son un ARN mensajero que codifica la endonucleasa Cas9, cuya función es cortar el ADN, y un ARN guía que posicionará a Cas9 en la posición deseada, en este caso la secuencia del gen KLKB1.

Además, NTLA-2002 se trata de una terapia de edición génica in vivo, que se administra directamente a los pacientes mediante una única infusión intravenosa. Las partículas de nanolípidos se han diseñado para dirigirse preferentemente a las células del hígado donde se expresa principalmente el gen KLKB1, por lo que, una vez administrada la terapia, las partículas son asimiladas por los hepatocitos. En el interior de estas células, el ARN mensajero de Cas9 se traduce y se ensamblan los componentes del sistema de edición, que pasan al núcleo e introducen puntos de rotura en el gen KLKB1 para inactivarlo.

Resultados clínicos positivos

Los resultados preliminares de la terapia génica para el angioedema hereditario son muy prometedores. Los primeros datos del ensayo clínico de fase 1 realizado con 10 pacientes indican una reducción de los niveles totales de proteína kalicreína en plasma dependiente de la dosis de terapia utilizada. En los pacientes tratados con la dosis más baja, la reducción media fue del 67%, mientras que en aquellos que recibieron la dosis más alta la reducción observada fue del 95%.

La reducción de proteína kalikreina está conectada con un mayor nivel de control de los síntomas de la enfermedad: el equipo observó una disminución media del 95% en el número de ataques de angioedema por mes.

En cuanto a la seguridad del tratamiento, ninguno de los pacientes que recibieron la terapia génica manifestó efectos adversos graves, lo que apoya la continuación de la investigación de esta terapia.

Buenas expectativas de futuro para la terapia de edición génica

En conjunto la terapia NTLA-2002 ofrece una solución terapéutica de gran interés para el tratamiento de los pacientes con angioedema hereditario.

“Nunca hemos estado tan cerca del objetivo último del tratamiento: normalizar la vida de los pacientes con angioedema hereditario y ofrecerles un control total de la enfermedad”, destaca Danny Cohn, Danny Cohn, investigador del Departamento de Medicina Vascular del Centro Médico de la Universidad de Amsterdam, que ha participado en el estudio.

Para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo, se realizará seguimiento a los pacientes tratados con NTLA-2002 durante 15 años. Las terapias CRISPR ofrecen un gran potencial para corregir errores genéticos responsables de enfermedades o, como en este caso, regular procesos concretos. No obstante, no están exentas de riesgos. En este caso, los estudios preclínicos no detectaron cambios genéticos no deseados, pero será necesario monitorizar a los pacientes para confirmar que no se producen cambios fisiológicos o genéticos no deseados.

Con el objetivo de confirmar la efectividad del tratamiento, en la actualidad hay en marcha un ensayo clínico en fase 2 con mayor número de pacientes. Además, se ha planificado un ensayo en fase 3 para la segunda mitad del 2024. Si los resultados se confirman, NTLA-2002 podría convertirse en la primera terapia de edición génica con CRISPR in vivo en ser aprobada. En estos momentos la única terapia basada en CRISPR aprobada en diversos países es Casgevy, aprobada para el tratamiento de la anemia falciforme y la beta talasemia, y se trata de una terapia génica ex vivo donde se modifican células extraídas de los pacientes, que posteriormente son infundidas de nuevo para que ejerzan su función terapéutica.

Artículo científico: Longhurst HJ, et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing of KLKB1 for Hereditary Angioedema. N Engl J Med. 2024 Feb 1;390(5):432-441. doi: 10.1056/NEJMoa2309149.

Fuentes:

Gene-editing offers hope for people with hereditary disorder. https://www.auckland.ac.nz/en/news/2024/02/01/gene-editing-offers-hope-for-people-with-hereditary-disorder.html

Intellia Therapeutics Announces Publication of Positive Interim Phase 1 Data for NTLA-2002 in Patients with Hereditary Angioedema in the New England Journal of Medicine. https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-therapeutics-announces-publication-positive-interim

Ensayo clínico: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05120830

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