Desde que Michael Pirovolakis, de 5 años, fue diagnosticado de una enfermedad ultrarrara hasta que recibió una terapia génica para tratarla transcurrieron menos de tres años. Su caso, que representa un ejemplo de ensayo clínico de una única persona muestra el potencial actual para desarrollar terapias génicas para las enfermedades genéticas.

La principal característica de las enfermedades raras o ultrarraras, su baja frecuencia en la población de forma individual, deriva en grandes limitaciones para su diagnóstico y tratamiento. En contraposición, otra característica predominante en estas enfermedades, el carácter genético de la mayoría de ellas, facilita el diagnóstico y puede abrir una puerta para el desarrollo de tratamientos precisos. 

Uno de los ejemplos más recientes lo protagoniza Michael Priovolakis, un niño diagnosticado con paraplejía espástica tipo 50, una enfermedad neurodegenerativa que afecta a alrededor de 80 niños en todo el mundo. En menos de tres años, un equipo de investigadores del Hospital SickKids de Canadá, en colaboración con otras instituciones, diagnosticó a Michael, desarrolló una terapia génica específica para su enfermedad ultrarrara y se la administró, con resultados preliminares muy prometedores.  Los resultados se han publicado en Nature Medicine. 

Del diagnóstico genético al desarrollo de una terapia génica para la enfermedad ultrarrara 

Con apenas 18 meses Michael Pirovolakis fue diagnosticado de paraplejía espástica tipo 50 gracias a un análisis de exomas solicitado para intentar identificar la causa de su retraso en el desarrollo y microcefalia. 

El diagnóstico convirtió a Michael en la única persona de Canadá con paraplejia espástica tipo 50. Además, motivó que su familia crease una fundación con el objetivo de desarrollar una terapia génica para la enfermedad. 

El objetivo era razonable. La paraplejia espástica tipo 50 es un ejemplo perfecto de enfermedad candidata para una terapia génica. Se trata de una enfermedad grave con gran impacto para la calidad de vida, para la que no hay cura. Además, suele comenzar en la infanciay su progresión lleva a la pérdida de habilidades motoras, problemas cognitivos y diversas complicaciones. 

Por otra parte, esta enfermedad neurodegenerativa progresiva y ultrarrara es genética. Está causada por mutaciones de pérdida de función o expresión del gen AP4M1, que codifica para una proteína implicada en el transporte de proteínas que se piensa tiene un papel único en las neuronas.  Así, una posible estrategia de tratamiento para la enfermedad podría ser  administrar copias funcionales del gen AP4M1. Además, otra ventaja es que el gen AP4M1 es lo suficientemente pequeño para poder ser empaquetado en los vectores que se utilizan habitualmente para transportar las terapias génicas a las células. 

Un ejemplo de ensayo clínico de una persona con una terapia individualizada

Utilizando el conocimiento derivado de terapias génicas previas, el equipo de investigadores de SickKids, junto a otras instituciones internacionales, desarrolló una terapia génica para la paraplejia espástica tipo 50. 

Los primeros datos preclínicos obtenidos en ratón fueron prometedores, por lo que, los investigadores solicitaron e iniciaron un ensayo clínico de un único paciente: Michael Priovolakis. Y finalmente, dos años y 11 meses tras su diagnóstico, Michael recibió la terapia génica, administrada en su fluido espinal, para que las copias normales del gen llegaran a las células nerviosas. 

Doce meses después de la terapia, Michael no había experimentado ningún efecto secundario grave. Y lo más importante: la enfermedad no había progresado y Michael mostraba mejoras en su desarrollo.  Por primera vez, pudo mantenerse en pie con los talones en el suelo, un logro que indica una mejoría en la fuerza y el control muscular. También se observaron mejoras en otros aspectos de su neurodesarrollo, como la capacidad de realizar tareas motoras finas y una mayor interacción con su entorno. En la actualidad, el equipo clínico continúa haciendo seguimiento de sus progresos. 

Los ensayos clínicos de terapias génicas con un único paciente tienen ventajas y limitaciones

Las conclusiones de los investigadores sobre la terapia génica son muy positivas: cumple las expectativas de seguridad y estabiliza la enfermedad ultrarrara. 

Un aspecto a destacar de la terapia es la rapidez con la que se desarrolló, lo que fue posible gracias a la colaboración internacional entre médicos y empresas así como al esfuerzo de la Fundación CureSPG50 en la financiación. 

No obstante, los investigadores reconocen que los ensayos con un único paciente presentan diversas limitaciones y desafíos. Por ejemplo, la seguridad y eficacia observadas en un individuo no necesariamente se extrapolan a una población más amplia. En este sentido será necesario realizar estudios adicionales para confirmar estos resultados y determinar si el tratamiento puede ser efectivo para otros pacientes con paraplejia espástica tipo 50.

El coste de desarrollar terapias génicas individualizadas es otra limitación considerable. Los investigadores estiman que el diseño y desarrollo de la terapia requirió alrededor de 3 millones y medio de dólares canadienses, más los gastos del ensayo clínico y otras medicinas.  Este modelo de financiación no es sostenible a largo plazo y es necesario encontrar soluciones más asequibles y accesibles para el desarrollo de una terapia génica para una enfermedad ultrarrara.

Por último, también hay ciertas consideraciones éticas a tener en cuenta. En casos como el de Michael, fundaciones creadas por las familias proporcionan una parte importante de los medios económicos para desarrollar las terapias. Esta implicación tan directa de la familia en la financiación y desarrollo del tratamiento requiere una cuidadosa revisión para evitar sesgos y asegurar el consentimiento informado adecuado. Para ello, SickKids ha establecido un comité de revisión de terapias avanzadas que se encargará de evaluar los aspectos éticos del diseño del estudio, la obtención de consentimiento y la mitigación de posibles conflictos de interés.

Una puerta hacia el desarrollo de terapias génicas para otras enfermedades ultrarraras

Los prometedores resultados de la terapia génica para la paraplejía espástica tipo 50 proporcionan una hoja de ruta para futuras terapias génicas personalizadas. De hecho, los investigadores ya plantean algunas formas para acelerar el proceso de desarrollo de las terapias. Por ejemplo desarrollando modelos preclínicos por adelantado. 

“Hay más de 10.000 enfermedades raras individuales y la mayoría carecen de terapia”, ha destacado Jim Dowling, médico en la División de Neurología e Investigador Senior del Programa de Genética y Biología del Genoma en SickKids, así como director del estudio. “Estamos proporcionando un anteproyecto que, con la financiación y el apoyo adecuados, tiene el potencial de cambiar la vida de los pacientes con enfermedades raras y un futuro en el que todos los niños puedan beneficiarse de la medicina de precisión.”

Artículo científico: Dowling, J.J., Pirovolakis, T., Devakandan, K. et al. AAV gene therapy for hereditary spastic paraplegia type 50: a phase 1 trial in a single patient. Nat Med. 2024. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03078-4

Fuente: Gene therapy halts progression of rare genetic condition in young boy. https://www.sickkids.ca/en/news/archive/2024/gene-therapy-halts-progression-of-rare-genetic-condition-in-young-boy/

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