Un oligonucleótido antisentido dirigido al gen SCN1A reduce entre un 59% y un 91% las crisis convulsivas en niños con síndrome de Dravet.
El síndrome de Dravet es una encefalopatía epiléptica del desarrollo de origen genético caracterizada por crisis epilépticas frecuentes y difíciles de controlar, que comienzan en los primeros años de vida. Además de las convulsiones, la enfermedad suele asociarse a retraso cognitivo, alteraciones del comportamiento, dificultades motoras y un mayor riesgo de muerte súbita en epilepsia.
En la actualidad existen diferentes aproximaciones terapéuticas para controlar los síntomas del síndrome de Dravet. Sin embargo, los fármacos disponibles no están dirigidos al mecanismo molecular de la enfermedad y muchos pacientes continúan teniendo crisis frecuentes. En este contexto, un nuevo tratamiento experimental denominado zorevunersen, dirigido específicamente a la causa genética del síndrome, podría abrir una vía terapéutica alternativa. Los primeros resultados con el fármaco, publicados en The New England Journal of Medicine, sugieren que podría reducir la frecuencia de crisis y mejorar otros aspectos clínicos de la enfermedad.
“Vemos regularmente el devastador impacto que esta enfermedad tiene en la vida de las familias”, ha destacado Galia Wilson, presidenta del consejo de administración de Dravet Syndrome UK. “Por eso nos entusiasman tanto estos últimos resultados de los ensayos clínicos iniciales con zorevunersen”.
“El ensayo clínico ha cambiado por completo nuestras vidas”, ha señalado, Lauren, madre de Freddie, un paciente con síndrome de Dravet, que tenía más de una docena de crisis epilépticas por la noche y ahora tiene una o dos cada tres o cuatro días. “Ahora tenemos una vida que nunca pensamos que fuera posible y, lo más importante, es una vida de la que Freddie puede disfrutar”.
¿Cómo funciona zorevunersen frente al síndrome de Dravet?
En la mayoría de los casos, el síndrome de Dravet está causado por alteraciones en el gen SCN1A, responsable de producir una subunidad del canal de sodio neuronal NaV1.1. Las personas afectadas suelen presentar una copia funcional del gen y otra con capacidad reducida para producir proteína, lo que provoca una disminución de la actividad de estos canales en ciertos tipos de neuronas.
Zorevunersen es un oligonucleótido antisentido diseñado para actuar sobre la base genética del síndrome de Dravet. Su función es unirse al ARN mensajero generado por la copia funcional del gen SCN1A y modular su procesamiento para aumentar la producción de proteína. De esta forma se intenta compensar la insuficiencia genética característica del síndrome de Dravet y restaurar parcialmente la actividad de los canales de sodio NaV1.1 en las neuronas.
Esta no es la primera vez que se utilizan oligonucleótidos para tratar una enfermedad. Estudios previos han indicado su potencial en la regulación de los niveles de triglicéridos, en esclerosis lateral amiotrófica o en angioedema hereditario.
Zorevunersen, desarrollado por Stoke Therapeutics en colaboración con Biogen, se administra mediante punción lumbar, lo que permite que la terapia alcance el sistema nervioso central de los pacientes con síndrome de Dravet.
Primeros resultados prometedores de zorevunersen en síndrome de Dravet
Los primeros ensayos clínicos con la terapia experimental, liderados por investigadores del University College London y el Great Ormond Street Hospital, incluyeron 81 niños y adolescentes con síndrome de Dravet. Antes de iniciar estos ensayos de fase 1-2a, los participantes presentaban una media de 17 crisis convulsivas al mes a pesar del tratamiento antiepiléptico habitual.
Los pacientes recibieron dosis de entre 10 y 70 miligramos de zorevunersen, en una única administración o varias dosis durante un periodo de tres meses. Posteriormente, 75 pacientes participaron en ensayos de continuación o extensión, en los que el tratamiento (en dosis menores de 45 miligramos) se administró cada cuatro meses.
Durante los primeros 20 meses de seguimiento en los estudios de extensión, los pacientes que recibieron 70 miligramos de zorevunersen en la fase inicial mostraron una reducción mediana en la frecuencia de crisis convulsivas de entre el 58,8% y el 90,9% respecto al inicio del estudio.
Además de la reducción de las convulsiones, los investigadores observaron signos de mejora en el estado clínico global y la calidad de vida hasta 36 meses después del tratamiento.
En cuanto a la seguridad, la mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados. Entre los más frecuentes se encontraron síntomas posteriores a la punción lumbar y niveles elevados de proteínas en el líquido cefalorraquídeo. También se registraron algunos acontecimientos graves, incluidos casos de muerte súbita en epilepsia, que son complicaciones conocidas de la enfermedad.
Hacia una terapia más precisa para el síndrome de Dravet
Los resultados sugieren que aumentar la expresión del gen SCN1A podría modificar parcialmente la evolución clínica del síndrome de Dravet, además de controlar las crisis.
Según los investigadores, el tratamiento no solo se asocia a una reducción sustancial de las convulsiones, sino que también podría tener impacto en aspectos cognitivos y conductuales, áreas donde las opciones terapéuticas actuales son limitadas. Estos datos son relevantes porque la mayoría de los tratamientos disponibles para la epilepsia se centran en modular la excitabilidad neuronal sin corregir la alteración genética que causa la enfermedad.
De momento, es necesario confirmar los resultados en nuevos ensayos clínicos de mayor tamaño, ya que los ensayos realizados estaban enfocados en evaluar la seguridad y tolerancia al fármaco. Actualmente ya se está realizando un ensayo clínico de fase 3 que permitirá analizar con mayor precisión la eficacia y seguridad de zorevunersen en pacientes con síndrome de Dravet.
Artículo científico
Laux L, et al. Zorevunersen in Children and Adolescents with Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2026 Mar 5;394(10):969-982. doi: 10.1056/NEJMoa2506295.
Fuente
Life-changing drug identified for children with rare epilepsy. https://www.ucl.ac.uk/news/2026/mar/life-changing-drug-identified-children-rare-epilepsy
