Investigadores del Mass General Brigham y la Universidad de Fudán han optimizado su terapia génica para una sordera de origen genético con el fin de aplicarla a los dos oídos y mejorar sus efectos. Los primeros pacientes tratados, cinco niños, han experimentado notables mejoras en la audición. 

La pérdida auditiva es un trastorno sensorial común que afecta a millones de personas en todo el mundo. Cuando se produce de forma temprana, desde el nacimiento, su origen suele ser genético. Este es el caso de la sordera autosómica recesiva 9 (DFNB9), causada por mutaciones en el gen OTOF, que codifica una proteína esencial para la transmisión de señales auditivas al cerebro.

Ante la falta de tratamientos efectivos, más allá de los implantes cocleares, en los últimos años diferentes grupos de investigación han abordado la terapia génica como aproximación terapeutica para la sordera hereditaria. Esta estrategia ha derivado en  resultados muy prometedores: a principios de 2024, dos equipos de investigadores, con sendas terapias génicas para la sordera autosómica recesiva 9 reportaron una mejora en la audición y en el habla en los seis primeros niños tratados. 

Ahora, uno de los equipos ha planteado, con éxito, una mejora de su terapia génica. Seis semanas después del tratamiento, los niños que recibieron la terapia eran capaces de reaccionar y responder a la voz de sus familiares, así como localizar estímulos sonoros y diferenciar voces humanas de ruido de fondo. Los resultados se han publicado en Nature Medicine.

El reto de tratar los dos oídos

Hasta el momento, las terapias génicas en investigación consistían en administrar los vectores con el gen OTOF en uno de los oídos de los pacientes. No obstante, los investigadores del Mass General Brigham y la Universidad de Fudán se plantearon que recuperar audición en ambos oídos resultaría en un mayor beneficio para los pacientes. De esta forma los pacientes podrían recuperar la capacidad de escuchar sonido en diferentes dimensiones, contribuyendo a mejorar su comunicación e interacción con el medio. 

La posibilidad de administrar la terapia en los dos oídos en operaciones sucesivas ofrecía algunos riesgos derivados de la propia terapia. Para introducir las copias sanas del gen OTOF se utilizan vectores virales. Esto implica que tras la primera intervención el organismo puede generar una respuesta inmunitaria frente a estos vectores, lo que haría que una segunda intervención fuera mucho menos eficaz, ya que el cuerpo actuaría frente a la propia terapia.  

“Restaurar la audición en ambos oídos de los niños que nacen sordos puede maximizar los beneficios de la recuperación auditiva”, ha destacado, Yilai Shu MD, director del Centro de Diagnóstico y Tratamiento de la Pérdida Auditiva Genética de la Universidad de Fudan en Shanghai. “Estos nuevos resultados muestran que este enfoque es muy prometedor y justifica ensayos internacionales más amplios.”

Restauración de la audición y el habla en los cinco niños tratados

En el nuevo ensayo ha consistido en administrar, por primera vez en una única intervención, la terapia génica para la sordera hereditaria de forma bilateral, es decir a ambos oídos. El objetivo principal era doble. Por una parte, los investigadores buscaban determinar la seguridad de esta estrategia y una posible existencia de limitaciones de dosis por su toxicidad. Por otra, buscaban estimar su eficacia sobre la función auditiva y la percepción del habla.

Los investigadores seleccionaron como candidatos a 5 niños con sordera autosómica recesiva 9 que podrían beneficiarse de la terapia con el gen OTOF. Mediante una intervención específica, el equipo administró los vectores virales con el gen OTOF en los oídos internos de los pacientes. Durante las siguientes semanas, el equipo monitorizó a los pacientes y realizó diversos análisis para estimar sus progresos auditivos. 

Los resultados fueron claros. Los cinco pacientes mostraron una mejora en la función auditiva y en el lenguaje. Recuperaron la capacidad de identificar espacialmente la fuente de diferentes sonidos y discriminaron entre la voz humana y otros ruidos. Además, dos de los pacientes mostraron signos de apreciar la música, lo que requiere un procesamiento más complejo del sonido. 

Respecto a la seguridad de la terapia, ningún paciente desarrolló efectos adversos graves tras el tratamiento y la dosis administrada no mostró signos de toxicidad. 

“Los resultados de estos estudios son asombrosos”, ha señalado Zheng-Yi Chen, uno de los directores del estudio, científico asociado de los Laboratorios Eaton-Peabody del Mass Eye and Ear. “Seguimos viendo que la capacidad auditiva de los niños tratados progresa de forma espectacular y el nuevo estudio muestra beneficios añadidos de la terapia génica cuando se administra en ambos oídos, incluida la capacidad de localización de fuentes sonoras y mejoras en el reconocimiento del habla en entornos ruidosos.”

Hacia estudios más amplios

Los investigadores responsables del trabajo reconocen que el número de pacientes tratados es pequeño y el tiempo de seguimiento es corto, por lo que deberán realizarse estudios más amplios. Estos estudios deberán evaluar también si se mantiene la expresión del gen OTOF a largo plazo, estudiar la respuesta inmunitaria frente a la terapia y profundizar en los factores que llevan a la diversidad de mejora observada en los pacientes.

Los autores también recomiendan que se implementen cribados genéticos universales en niños con sordera congénita, para que puedan realizarse  intervenciones tempranas. En el caso de la sordera autosómica recesiva 9, sin tratamiento, los niños presentan problemas en el desarrollo del habla, lo que tiene importantes consecuencias para su calidad de vida. 

En la actualidad, el equipo trabaja para desarrollar tratamientos de terapia génica para otros tipos de sorderas genéticas, incluyendo la causada por mutaciones en el gen GJB2, que es la causa más común de sordera desde el nacimiento. 

“Nuestro estudio respalda firmemente el tratamiento de los niños con DFNB9 en ambos oídos, y esperamos que este ensayo pueda ampliarse y que este enfoque pueda aplicarse también a la sordera causada por otros genes o por causas no genéticas”, ha indicado Chen, también profesor asociado de Otorrinolaringología-Cirugía de Cabeza y Cuello en la Facultad de Medicina de Harvard. “Nuestro objetivo final es ayudar a las personas a recuperar la audición independientemente de la causa de su pérdida auditiva”.

Artículo científico:

Wang, H., Chen, Y., Lv, J. et al. Bilateral gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9: single-arm trial results. Nat Med. 2024. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03023-5

Otras fuentes:

Smith, C., Zafeer, M.F. & Tekin, M. Gene therapy for hereditary deafness. Nat Med. 2024. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03004-8

New Gene Therapy Trial Shows Restored Hearing and Speech in Children Born Deaf, Treated in Both Ears. https://masseyeandear.org/news/press-releases/2024/06/gene-therapy-trial-shows-restored-hearing-and-speech-in-children-born-deaf

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