Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Escuela de Medicina UMass Chan han desarrollado la primera terapia génica para la enfermedad de Tay-Sachs con resultados prometedores. Los dos primeros pacientes que han recibido la terapia mostraron una recuperación parcial de la actividad enzimática perdida en la enfermedad y una estabilización en el progreso patológico.

La terapia génica en desarrollo representa una oportunidad terapéutica para la enfermedad de Tay-Sachs, trastorno neurodegenerativo para el cual no hay tratamiento en la actualidad. Esta enfermedad se caracteriza por la presencia de diferentes síntomas neurológicos provocados por la muerte de las células nerviosas del sistema nervioso central y está causada por mutaciones en el gen HEXA que codifica para la enzima beta-hexosaminidasa A. Localizada en los lisosomas de las células nerviosas, esta enzima contribuye a degradar el gangliósido GM2, localizado en sus membranas. En ausencia de enzima HexA, como ocurre en los pacientes con la enfermedad, GM2 se acumula en las células nerviosas hasta resultar tóxico y provocar problemas en su función que pueden llevar a su degeneración.

Una terapia basada en recuperar la actividad enzimática perdida

A través de su terapia génica los investigadores pretendían recuperar la actividad de HexA en todas las células nerviosas, la única forma de tratar de forma eficaz la enfermedad. Para ello han tenido que solventar una limitación existente para cualquier terapia de este tipo dirigida al sistema nervioso central: la necesidad de distribuir y hacer llegar la proteína terapéutica a todo el cerebro.

Su solución ha sido administrar directamente, en ciertos centros nerviosos, virus adenoasociados que contienen en su interior la información genética necesaria para producir una versión normal de HexA. Con esta estrategia evitan la barrera física que representa la barrera hematoencefálica y aprovechan la interconexión entre las diferentes áreas cerebrales y la posibilidad de distribuir la proteína a través del transporte axonal. Además, el vector está diseñado para evitar una sobreexpresión del gen que resulte tóxica.

Resultados preliminares en dos pacientes

El equipo ha tratado a dos pacientes con enfermedad de Tay-Sachs infantil, uno de 30 meses de edad, con enfermedad relativamente avanzada, y otro de siete meses que se encontraba en un estadio temprano de la enfermedad. En ambos casos el equipo no ha detectado efectos adversos que pudieran deberse a la terapia.

A nivel molecular, los resultados de la terapia son prometedores. Los dos pacientes tratados mostraron un aumento modesto en los niveles de enzima HexA en fluido cerebroespinal. En cuanto a la acumulación de gangliósido GM2, no se observó la disminución deseada, aunque los niveles se mantuvieron estables.

A nivel funcional, los dos pacientes mostraron signos de una estabilización de los síntomas, y el paciente tratado en una etapa más temprana de la enfermedad mostró mejoras en la mielinización y otras características cerebrales.

Los resultados son preliminares y deberán realizarse más estudios con otros pacientes para ver hasta qué punto el tratamiento se traduce en un efecto clínico, ya sea detener la progresión de la enfermedad o inducir una mejora en los síntomas. De momento, las perspectivas resultan prometedoras y abren unan posibilidad de tratar no solo la enfermedad de Tay-Sachs sino otras enfermedades del sistema nervioso o cerebrales que tengan mecanismos similares.

En la actualidad, los investigadores están realizando un  ensayo clínico para probar la seguridad y eficacia de la terapia con dosis crecientes, en un mayor número de pacientes.

Referencias:

Flotte, T.R., Cataltepe, O., Puri, A. et al. AAV gene therapy for Tay-Sachs disease. Nat Med 28, 251–259 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01664-4

Yu, T.W., Bodamer, O. A solid start for gene therapy in Tay–Sachs disease. Nat Med 28, 236–237 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01687-5

First gene therapy for Tay-Sachs disease successfully given to two children. https://www.umassmed.edu/news/news-archives/2022/02/first-gene-therapy-for-tay-sachs-disease-successfully-given-to-two-children/

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