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Experto Universitario en Genética Médica y Genómica

Primeros pasos de una terapia mitocondrial para tratar ciertas enfermedades genéticas

Terapia mitocondrial: primeros resultados en síndrome de Pearson
Amparo Tolosa, Genotipia

 

Una terapia basada en aumentar el número de mitocondrias sanas en las células madre hematopoyéticas muestra resultados modestos pero prometedores para pacientes con enfermedades causadas por deleciones en el ADN mitocondrial. Los primeros seis niños tratados con esta estrategia muestran una mejora en sus síntomas clínicos así como en su calidad de vida. Los resultados, que serán confirmados en un futuro ensayo clínico, se publicaron recientemente en Science Translational Medicine

Para los pacientes con un síndrome causado por deleciones en el ADN mitocondrial las opciones de tratamiento son escasas y solo están dirigidas a paliar los síntomas. No existe una terapia dirigida a su causa.

La pérdida de material hereditario en el ADN de las mitocondrias de estos pacientes compromete la producción de energía en las células por parte de las mitocondrias, entre otras funciones, y deriva en trastornos multisistémicos de diversa gravedad, según qué tejidos están afectados y el número de  mitocondrias con la alteración. En el síndrome de Pearson, por ejemplo, el principal linaje afectado es el de las células madre hematopoyéticas, de las que derivan los diferentes tipos de células de la sangre. Los pacientes con este síndrome desarrollan una anemia grave que resulta fatal en edades tempranas.

Un reciente estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Tel Aviv, el Centro Médico Sheba, la empresa Minovia Therapeutics y otras instituciones israelís plantea una posible terapia para recuperar la funcionalidad de los pacientes: aumentar el número de mitocondrias funcionales en las células madre hematopoyéticas de los pacientes mediante el trasplante de mitocondrias sanas donadas por sus madres.

De momento, los investigadores han probado la aproximación en seis niños, que han mostrado mejora clínica en algunos síntomas, así como en algunos aspectos de su calidad de vida. Partiendo de los resultados preliminares de esta primera prueba de concepto en pacientes, el equipo planea iniciar un nuevo ensayo clínico para continuar investigando la eficacia y seguridad de la terapia de aumento mitocondrial.

 

terapia mitocondrial
Además del ADN nuclear cada una de nuestras células contiene miles de copias de ADN mitocondrial localizadas en el interior de las mitocondrias. Alteraciones en el ADN mitocondrial pueden derivar en enfermedades como el síndrome de Pearson. Imagen: Torsten Wittmann, University of San Francisco, CC BY NC 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/.

 

Una terapia diseñada para recuperar la función mitocondrial

La aproximación desarrollada por los investigadores está dirigida a aumentar el número de mitocondrias sanas en las células afectadas, para compensar la falta de función de las mitocondrias defectuosas.

Como donantes de las mitocondrias los investigadores recurrieron a las madres de los pacientes. A pesar de su origen genético, los síndromes causados por deleciones en el ADN mitocondrial no suelen heredarse. En la mayoría de los casos la pérdida de ADN se produce de novo, durante la formación de los óvulos maternos (que son los que aportan las mitocondrias al embrión) o en etapas tempranas del desarrollo. Esto implica que las mitocondrias de las madres de los pacientes no son defectuosas y convierte a las madres en buenas candidatas para la donación de mitocondrias.

La terapia de aumento mitocondrial, como denominan a la estrategia, consiste en lo siguiente: en primer lugar, los investigadores obtienen y purifican mitocondrias sanas a partir de células de la sangre maternas; a continuación se obtienen células madre hematopoyéticas de los pacientes; en un tercer paso, se enriquecen las células madre de los pacientes con las  mitocondrias maternas sanas y, por último, se introducen las células madre de nuevo en los pacientes.

 

Resultados preliminares que abren el camino a ensayos clínicos más amplios

El equipo ha utilizado la terapia de aumento en el número de mitocondrias en seis pacientes con síndrome de Pearson o Síndrome de Kearns-Sayre, como parte de un programa de uso compasivo de medicamentos. Todos los pacientes mostraban enfermedad multisistémica grave con trastornos neurológicos, endocrinos o renales que requerían múltiples intervenciones y comprometían su supervivencia.

Tras la infusión con las células madre hematopoyéticas enriquecidas en mitocondrias, los investigadores detectaron un aumento en la proporción de ADN mitocondrial sano en la sangre periférica de cuatro de los seis pacientes, lo que significaba que el número de mitocondrias con deleciones en su ADN se había reducido.

Además, a nivel clínico el equipo ha observado diversas mejoras en los pacientes. Por una parte, cinco de los pacientes experimentaron un incremento en el peso corporal, que era muy bajo antes del tratamiento. Por otra parte, dos de los pacientes mejoraron su fuerza muscular y su resistencia. Uno de ellos, que no era capaz de andar al inicio del tratamiento, fue capaz de caminar 10 metros a los 12 meses y mostró mejoras en una prueba que estima el tiempo transcurrido desde estar sentado a levantarse. Por último, la examinación física y la evaluación de los cuidadores de los pacientes indican también algunas mejoras en el bienestar y actividad física.

En cuanto a los efectos adversos de la terapia, el equipo no ha encontrado ninguno grave no esperado. Tanto los efectos secundarios debidos a la obtención de células madre como los derivados de la enfermedad de los pacientes se resolvieron espontáneamente o con el adecuado tratamiento, según han indicado los investigadores.

“Estos resultados demuestran que la terapia de aumento mitocondrial es factible en niños con síndromes causados por deleción de ADN mitocondrial y que las células autólogas CD34+ con aumento de mitocondrias derivadas de sangre materna pueden, potencialmente, proporcionar cierta mejora funcional para los pacientes que viven con estas enfermedades debilitantes para las cuales no hay terapias disponibles”, ha señalado Elad Jacoby, investigador del Departamento de Hemato-Oncología Pediátrica del Centro Médico Sheba y primer autor del trabajo.

Los resultados observados en los seis pacientes tratados, unidos a la información obtenida en estudios clínicos y preclínicos anteriores, indican que la terapia basada en aumento en el número de mitocondrias ofrece un interesante potencial como opción terapéutica y debe ser investigada en mayor profundidad. Por ejemplo, una de las cuestiones a resolver en futuros ensayos es si será necesario repetir el tratamiento.

“Creemos que estos resultados ofrecen una base importante para continuar con el desarrollo de la terapia de aumento mitocondrial y ensayos clínicos futuros que demuestren la efectividad y seguridad de la terapia en pacientes con trastornos mitocondriales y otras enfermedades”, ha señalado Natalie Yivgi Ohana, cofundadora y directora ejecutiva de Minovia.

 

 Artículo científico: Jacoby E, et al. Mitochondrial augmentation of hematopoietic stem cells in children with single large-scale mitochondrial DNA deletion syndromes. Sci Transl Med. 2022 Dec 21;14(676):eabo3724. doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.abo3724.

Fuente: Minovia Therapeutics Reports First Clinical Data Demonstrating Disease-Modifying Efficacy and Safety of Mitochondrial Augmentation Therapy in Pediatric Patients with Primary Mitochondrial Diseases. https://www.globenewswire.com/news-release/2022/12/21/2578165/0/en/Minovia-Therapeutics-Reports-First-Clinical-Data-Demonstrating-Disease-Modifying-Efficacy-and-Safety-of-Mitochondrial-Augmentation-Therapy-in-Pediatric-Patients-with-Primary-Mitoch.html

 

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