Una vacuna personalizada contra el cáncer de páncreas
Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center en colaboración con Genentech y BioNTech han desarrollado una vacuna personalizada de ARN mensajero que mejora la supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas. Los resultados se presentan en Nature.
Desde hace décadas uno de los objetivos de la investigación contra el cáncer ha sido desarrollar vacunas contra la enfermedad, que preparen al sistema inmunitario contra características específicas de las células tumorales.
El desarrollo de las vacunas de ARN frente a COVID19, ha contribuido notablemente a acelerar la investigación de este tipo de vacunas y se ha traducido en ensayos clínicos de nuevas vacunas contra algunos tipos de cáncer, con datos preliminares muy prometedores.
Recientemente, investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center en colaboración con Genentech y BioNTech han presentado los resultados de una vacuna personalizada de ARN mensajero con gran potencial para el adenocarcinoma pancreático ductal. Este tipo de cáncer de páncreas tiene en la actualidad una tasa de supervivencia muy baja (del 12%) y las opciones de tratamiento son limitadas.
En un ensayo clínico de fase I, los investigadores evaluaron la seguridad y efectividad de la vacuna personalizada, denominada autogene cevumeran, en 16 pacientes con cáncer de páncreas que habían pasado por cirugía para extirparles el tumor. En combinación con un tratamiento de inmunoterapia y quimioterapia la vacuna generó una respuesta inmunitaria contra el cáncer en la mitad de los pacientes tratados. Además, en estos pacientes no se detectó una recurrencia del cáncer, durante el tiempo de monitorización del estudio (que recoge una mediana de 18 meses tras la cirugía). En el caso de los pacientes que no respondieron al tratamiento, sin embargo, sí se observó recurrencia.
“Estos emocionantes resultados indican que quizás algún día podamos ser capaces de utilizar vacunas como una terapia frente al cáncer de páncreas”, ha destacado Vinod Balachandran investigador del Centro Rubinstein de Investigación en Cáncer Pancreático que ha liderado el estudio. “Las evidencias apoyan nuestra estrategia de diseñar cada vacuna según el tumor de cada paciente”.
Vacuna personalizada basada en neoantígenos
Para desarrollar la vacuna, los investigadores aprovecharon una característica presente en múltiples tipos de tumores: la producción de neoantígenos. Estas moléculas consisten en proteínas o fragmentos de proteínas generados por las células tumorales debido a la presencia de ciertas mutaciones.
El interés por los neoantígenos y su consideración como diana potencial para el desarrollo de vacunas se basa en varios aspectos principales. Por una parte son exclusivos de las células tumorales, que los exponen en su superficie. Por otra parte, pueden ser reconocidos como extraños por el sistema inmunitario y actuar como balizas moleculares que marcan cuáles son las células a eliminar.
En el caso del cáncer de páncreas, además, las vacunas basadas en neoantígenos tenían especial potencial, ya que se había detectado que los pocos pacientes que consiguen sobrevivir al tratamiento estándar presentan neoantígenos que son reconocidos por el sistema inmunitario. “Encontramos que los linfocitos T que reconocen estos neoantígenos circulaban en la sangre de estos raros pacientes hasta 12 años después de que se eliminaran los tumores pancreáticos mediante cirugía”, ha señalado Balachandran. “Los linfocitos T tenían memoria de los antígenos como una amenaza. Esto es similar a la memoria que las vacunas activan frente a los patógenos, que a veces puede proteger a las personas durante décadas”.
Cómo se desarrolla y funciona las vacuna personalizada para el cáncer de páncreas
Autogene cevumeran es una vacuna de ARN mensajero diseñada para entrenar al sistema inmunitario frente a múltiples neoantígenos específicos del cáncer de páncreas de cada paciente. Al tratarse de una vacuna de ARN, su producción es más sencilla y permite personalizar los ARNs mensajeros según los antígenos de cada paciente.
Su desarrollo consta de diferentes pasos. En primer lugar, tras la cirugía el equipo analizó el ADN y ARN del tumor de cada paciente y mediante aproximaciones bioinformáticas hizo predicciones para identificar los neoantígenos que podrían tener potencial como diana. A continuación, se seleccionaron los antígenos más prometedores y se elaboró una vacuna específica para cada paciente, consistente en partículas de lípidos dentro de las cuales se empaquetaron los ARNs mensajeros portadores de las instrucciones de hasta 20 neoantígenos.
La vacuna, que se administra por vía intravenosa en nueve dosis, funciona de forma similar a las conocidas vacunas de ARN mensajero para COVID-19. El ARN es incorporado en las células, donde es traducido, dando lugar a los neoantígenos. Cuando las células dendríticas de la sangre producen estos neoantígenos entrenan al resto del sistema inmunitario a reconocer y atacar las células que producen los neoantígenos. En este proceso tienen un papel relevante los linfocitos T, tanto los citotóxicos, preparados para atacar directamente a las células tumorales, como los linfocitos T de memoria, que se mantienen como centinelas a largo plazo.
Tratamiento combinado para obtener máxima respuesta del sistema inmunitario contra el cáncer
Para maximizar el efecto de la vacuna y reducir las probabilidades de una recaída del cáncer, además de la vacuna, los pacientes fueron tratados con inmunoterapia y quimioterapia, siguiendo una pauta concreta.
Tras la cirugía y mientras se producía la vacuna personalizada, cada paciente fue tratado con una dosis de inmunoterapia con el fármaco atezolizumab, un inhibidor de punto de control inmunitario. Este tratamiento, dirigido a la proteína PD-L1 de las células tumorales, tiene como objetivo revitalizar a los linfocitos T reactivos frente al tumor que ya estén presentes en los pacientes. Además, tras la vacuna, 15 de los pacientes también recibieron tratamiento con quimioterapia.
La secuencia de tratamientos, inmunoterapia-vacuna-quimioterapia resultó en la producción de linfocitos T contra los antígenos tumorales en la mitad de los pacientes. Además, la mitad de estos mostró respuesta a más de un neoantígeno.
Relevancia más allá del cáncer de páncreas y perspectivas de futuro
Los resultados son muy prometedores, tanto para el cáncer de páncreas como para el cáncer en general. El estudio indica que una vacuna personalizada basada en neoantígenos (en combinación con inmunoterapia y quimioterapia) puede generar linfocitos T activos frente al cáncer y aumentar el periodo de supervivencia.
Este resultado es especialmente relevante en el caso del cáncer de páncreas, que suele ser poco reactivo a la inmunoterapia y donde la mortalidad es muy elevada. Además, potencialmente podrían utilizarse en otros tipos de cáncer donde se generen neooantígenos. De hecho, una vacuna similar, dirigida al melanoma avanzado y desarrollada por Moderna, ha mostrado también resultados prometedores en un ensayo clínico reciente.
Dentro de los objetivos a corto plazo de los investigadores están ampliar el número de pacientes para confirmar los resultados obtenidos e identificar por qué algunos pacientes no respondieron a la vacuna, para buscar soluciones. Además, también planean acelerar la producción de las vacunas. En el estudio, las vacunas se administraron alrededor de nueve semanas después de la cirugía y el equipo planea optimizar la producción para que se puedan administrar antes.
“Es un ensayo clínico cuya logística es, en sí misma, una hazaña. No solo porque se haya llevado enteramente a término durante la pandemia y mientras BioNtech centraba sus esfuerzos en su vacuna contra el SARS-CoV-2, sino porque supone un prodigio de la tecnología que BioNtech y Roche son capaces de llevar a cabo, identificando los antígenos y produciendo una vacuna de ARNm en solo seis semanas”, ha destacado a Science Media Center Ignacio Melero, catedrático de Inmunología de la Universidad de Navarra, investigador del CIMA y codirector del departamento de Inmunología e Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra, quien no ha participado en la investigación.
“Incluye un número limitado de pacientes, pero la evidencia de que las vacunas ARNm de neoantígenos funcionan es muy sólida en este ensayo tras la cirugía”, “Las vacunas ARNm personalizadas combinadas con inmunomodulación son claras candidatas a dominar los tratamientos en oncología, sobre todo aplicadas alrededor de la cirugía con intención curativa”, destaca Melero.
Artículo científico: Rojas, L.A., Sethna, Z., Soares, K.C. et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06063-y
Fuentes: MSK mRNA Pancreatic Cancer Vaccine Trial Shows Promising Results. https://www.mskcc.org/news/can-mrna-vaccines-fight-pancreatic-cancer-msk-clinical-researchers-are-trying-find-out
Huff AL y Zaidi N. Vaccine boosts T cells that target pancreatic tumours. Nature. 2023. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-023-01526-8
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