Variantes genéticas somáticas podrían contribuir a la esquizofrenia
Amparo Tolosa, Genotipia

Un estudio internacional revela que ciertas variantes genéticas somáticas son más frecuentes en personas con esquizofrenia y relaciona la alteración de dos genes con algunos casos de la enfermedad. 

La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico grave caracterizado por la pérdida del contacto con la realidad y el pensamiento y lenguaje desorganizados. Ejemplo frecuente de enfermedad compleja, se estima que en su desarrollo intervienen tanto factores genéticos como factores ambientales y sociales. Con el objetivo de identificar los primeros, en los últimos años se han realizado numerosos estudios genómicos que comparaban el genoma de las personas con esquizofrenia respecto al genoma de controles.

Dentro de los factores genéticos relacionados con la esquizofrenia una contribución interesante es la de las variantes conocidas como CNVs, que hacen referencia a cambios en el número de copias de ciertos fragmentos de ADN que están presentes en el genoma de un individuo. Se estima que las CVNs de novo y germinales, presentes en todas las células de la persona, y por tanto heredables por su descendencia, contribuyen alrededor de un 5% a la enfermedad.

Un reciente estudio ha abordado otro tipo de CNVs, las somáticas, que afectan únicamente a algunas células, con resultados relevantes para la enfermedad. “Originalmente pensábamos en la genética como el estudio de la herencia, pero ahora sabemos que los mecanismos genéticos van más allá”, ha destacado Chris Walsh, investigador del Instituto Médico Howar Hughes y director de Genética y Genómica en el Hospital de Niños de Boston. “Buscamos mutaciones que no se heredan de los padres”.

El reto de analizar CNVs somáticas en esquizofrenia

Cuando se producen de forma temprana en el desarrollo, las CNVs somáticas están presentes en todos los linajes celulares, en una proporción de células en mosaico.

Se ha estimado que la fracción de variantes en mosaico que pueden identificarse en la sangre está relacionada con la de otros tejidos por lo que los investigadores consideraron que estudiar las CNVs somáticas en muestras de sangre podría reflejar la variación somática en tejidos más relacionados con la esquizofrenia, como el cerebro.

El equipo analizó la información genética derivada de muestras de sangre de 12834 pacientes con esquizofrenia y 11648 controles y encontró que las CNVs somáticas posiblemente relacionadas a eventos tempranos en el desarrollo eran más comunes en los pacientes (0.91%) que en los controles (051%).

Dos genes con CNVs recurrentes en esquizofrenia

Los investigadores también detectaron dos genes con alteraciones somáticas durante el desarrollo temprano recurrentes en diversos pacientes con esquizofrenia: NRXN1 y ABCB11.

En el caso del gen NRXN1, el equipo de investigadores detectó deleciones en los primeros exones del gen en cinco pacientes. Aunque se desconoce todavía el impacto funcional de esta alteración, los investigadores estiman que podría implicar la pérdida de una región reguladora. NRXN1, que codifica para una proteína implicada en la transmisión de señales nerviosas, ya había sido relacionado previamente con la esquizofrenia y otros trastornos del neurodesarrollo. No obstante, esta es la primera vez que se relacionan alteraciones somáticas en el gen con la enfermedad.

La identificación de 5 deleciones somáticas recurrentes en ABCB11 es más sorprendente.Los investigadores encontraron las CNVs somáticas en pacientes que no habían respondido al menos a dos medicaciones antipsicóticas, lo que podría estar conectado con estudios anteriores que relacionaban  ABCB11 y otros genes de la familia con la respuesta a los antipsicóticos. Sin embargo, ABCB11 codifica para un transportador de sales biliares que se expresa en hígado.

Al investigar la relación de ABCB11 con la esquizofrenia el equipo encontró que ABCB11 también se expresa en un conjunto de neuronas dopaminergicas. La mayoría de los fármacos antipsicóticos están dirigidos precisamente a la señalización dopaminérgica, por lo que los investigadores plantean que la alteración de ABCB11 podría influir también en este circuito.  “Aunque el papel exacto de ABCB11 sobre la fisiología de las neuronas dopaminérgicas es todavía desconocido, nuestros resultados sugieren que es un área a investigar, con potencial relevancia para la enfermedad”, señalan los autores en el trabajo.  Además, la alteración del gen podría estar relacionada con la resistencia al tratamiento.

Relevancia de las variantes somáticas en esquizofrenia

El estudio indica que las CNVs somáticas pueden contribuir a la arquitectura genética de la esquizofrenia, si bien esta contribución es pequeña. “Con este estudio  mostramos que es posible encontrar variantes somáticas en un trastorno psiquiátrico que se desarrolla en edad adulta”, destaca Eduardo Maury. “Esto plantea preguntas sobre qué otros trastornos podrían estar regulados por este tipo de mutaciones”.

A este respecto, los investigadores destacan la limitación de la aproximación utilizada, que permite detectar únicamente eventos que deriven en mosaicismo en diferentes tejidos (para utilizar la sangre como proxy del cerebro). La identificación de CNVs específicas de cerebro no fue posible en el estudio.

Entre los próximos objetivos de los investigadores se encuentra la identificación de otras variantes somáticas que puedan estar asociadas a la esquizofrenia u otros trastornos. Además, también apuntan a la posibilidad de analizar mutaciones somáticas específicas del cerebro.

Artículo científico: Maury EA, et al. Schizophrenia-associated somatic copy-number variants from 12,834 cases reveal recurrent NRXN1 and ABCB11 disruptions. Cell Genomics. 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100356

Fuente: Schizophrenia is associated with somatic mutations occurring in utero. https://www.eurekalert.org/news-releases/994215

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