Zinc como tratamiento de ciertos tipos de encefalopatía pediátrica genética

Rubén Megía González, Genotipia

Un equipo de investigadores de la Universidad de Ginebra (UNIGE) ha identificado un potencial tratamiento para ciertos casos de encefalopatía pediátrica de origen genético. Su estudio, publicado en la revista Science Advances, detalla cómo la administración de iones de zinc podría recuperar la función de la proteína alterada en este tipo de alteraciones del estado neurológico.

La encefalopatía es una condición que afecta al encéfalo y que conduce a cambios en el estado neurológico del paciente. El rápido tratamiento de las alteraciones cognitivas causadas por las encefalopatías es de epecial relevancia en pacientes pediátricos, ya que muchos de estos cambios pueden llegar a ser irreversibles en ciertos casos.

Si bien las encefalopatías pueden ser provocadas por factores ambientales, como las infecciones víricas, existen factores genéticos que pueden propiciar su desarrollo. Es el caso de las mutaciones en el gen GNA01, gen codificante de la proteína Gα_o.

El estudio realizado por los investigadores de la UNIGE, publicado el pasado mes de octubre, detalla las causas moleculares que subyacen detrás del desarrollo de encefalopatías en pacientes pediátricos con ciertas mutaciones en GNA01. Los resultados sugieren además la utilización de zinc para restablecer la vía molecular afectada en este tipo de encefalopatías.

Las mutaciones en GNA01 provocan un cambio aminoacídico que altera la transducción de señales celulares en las células nerviosas

En el estudio, los autores analizaron los mecanismos moleculares que vinculan las mutaciones más frecuentes en GNA01 con el desarrollo de encefalopatías en pacientes pediátricos. Este tipo de mutaciones produce cambios de un solo aminoácido en la proteína Gα_o que alteran su función dentro de las células nerviosas.

La proteína Gα_o, codificada en el gen GNA01, es una subunidad de un tipo de proteína G implicada en la transducción de señales celulares en las células nerviosas. En condiciones normales, este tipo de proteínas G se unen a una pequeña molécula llamada GTP, que propicia la activación de la proteína, y, una vez finalizada esta función, se separan de ella mediante un proceso de hidrólisis.

En el nuevo trabajo, los investigadores advirtieron que, en las mutaciones más frecuentes de GNA01 causantes de encefalopatías pediátricas, se produce un cambio de aminoácido muy concreto. Esta modificación en la composición de las proteínas G las hace capaces de activarse de forma rápida, pero impide su inactivación mediante la hidrólisis del GTP. ““Estas mutaciones afectan a un aminoácido crucial para la hidrólisis del GTP, la glutamina 205. Normalmente, esta glutamina se encuentra localizada estructuralmente en el lado contrario al GTP, lo que permite su hidrólisis”, explica el Dr. Vladimir Katanaev, autor del estudio e investigador en el Departamento de Fisiología Celular y Metabolismo del Centro de Investigación Translacional en Oncohematología de la UNIGE.

Tal y como detallan los autores en el estudio, los cambios en la composición aminoacídica de la proteína Gα_o causados por mutaciones en GNA01 modifican la comunicación de las células nerviosas con su entorno. Esto propicia, en última instancia, la aparición de enfermedades como las encefalopatías en etapas tempranas del desarrollo.

La administración de zinc, un potencial tratamiento para casos de encefalopatía pediátrica causados por mutaciones en GNA01

En su investigación, los autores analizaron cientos de fármacos ya aprobados en busca de alguno que tuviese potencial para recuperar la función de la proteína G alterada en pacientes con mutaciones en GNA01.

“En enfermedades raras, normalmente no hay forma de desarrollar completamente una molécula nueva. El reposicionamiento de fármacos ya disponibles, aprobados y seguros puede ser una estrategia exitosa en su lugar”, explica Katanaev.

El resultado del análisis de los fármacos señaló a una pequeña molécula, el piritionato de zinc, como potencial fármaco para tratar las encefalopatías causadas por mutaciones en GNA01. Un análisis posterior de la estructura de esta molécula reveló que es el ion de zinc el que presenta potencial para recuperar la función de la proteína G. “Ya ha sido aprobado para el tratamiento de la depresión leve, el insomnio e incluso trastornos del desarrollo en niños”, explica Katanaev sobre la utilización del zinc en medicina.

La administración de zinc consigue revertir los síntomas de la encefalopatía en moscas mutantes

En su investigación, el equipo generó modelos de Drosophila modificados genéticamente, que replican la sintomatología causada por las mutaciones de GNA01 en humanos. “Este tipo de moscas presentan problemas de movilidad y una longevidad reducida” explica el Dr. Mijail Savitskiy, autor del estudio e investigador especialista en modelos de enfermedad en Drosophila.

Para determinar si la administración de zinc tenía efecto sobre el desarrollo de la encefalopatía en las moscas mutantes, los autores añadieron iones de zinc en su alimento. Los resultados demostraron que la administración de iones de zinc en moscas mutantes hace desaparecer prácticamente los síntomas en moscas con este tipo de afección. “Este resultado es realmente asombroso, especialmente cuando el zinc es una sustancia segura, barata y fácilmente tolerable”, explica Savitskiy.

Los resultados de esta investigación suponen una mejora en la comprensión de los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de encefalopatías en pacientes pediátricos, a la vez que sugieren la utilización de iones de zinc para evitar su sintomatología. Futuras investigaciones servirán para evaluar la efectividad y seguridad del zinc como tratamiento en pacientes con encefalopatía.

Artículo científico: Larasati YA, et al. Restoration of the GTPase activity and cellular interactions of Gαo mutants by Zn2+ in GNAO1 encephalopathy models. Sci Adv. 2022 Oct 7;8(40):eabn9350. doi: http://dx.doi.org/10.1126/sciadv.abn9350

Fuente: Zinc could treat a rare genetic disorder. Université de Genève. https://www.unige.ch/communication/communiques/en/2022/le-zinc-pour-traiter-une-maladie-genetique-rare

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Actualización: En la versión inicial de la noticia, aparecía por error “encefalitis”, en lugar de encefalopatía.