Un equipo de investigadores del Instituto Sanger, la Universidad de Newcastle y el Great North Children’s Hospital ha relacionado el gen NUDCD3 con dos inmunodeficiencias severas en niños, el síndrome de inmunodeficiencia combinada severa (SCID) y el síndrome de Omenn. Los resultados de su estudio podrían suponer una mejora en la supervivencia de los pacientes pediátricos con este tipo de trastornos.

El síndrome de inmunodeficiencia combinada severa (SCID) y el síndrome de Omenn son dos inmunodeficiencias congénitas poco frecuentes que comprometen severamente la capacidad del sistema inmunitario para combatir infecciones. Como consecuencia, los pacientes presentan infecciones recurrentes y a menudo graves, que pueden causar la muerte antes del primer año de vida. 

En ambos casos, la inmunodeficiencia es provocada por un mal funcionamiento de los linfocitos T y B, que se ha asociado a mutaciones en genes como RMRP, ADA, IL2RG, IL7RA, DCLRE1C, CHD7 o LIG4. Sin embargo, existen casos idiopáticos en los que los pacientes no presentan mutaciones en estos genes.

El nuevo estudio, publicado el pasado 24 de mayo en la revista Science Immunology, ha relacionado las mutaciones en el gen NUDCD3 con el síndrome de inmunodeficiencia combinada severa (SCID) y el síndrome de Omenn. Estos hallazgos podrían ser cruciales para el diagnóstico temprano y el tratamiento de estos dos síndromes.

“Para los bebés nacidos con inmunodeficiencias de alto riesgo, la detección temprana puede significar la diferencia entre la vida y la muerte”, explica la Dra. Gosia Trynka, autora del estudio, investigadora en el Wellcome Sanger Institute y Directora Científica de Open Targets. “Estas enfermedades dejan a los recién nacidos esencialmente indefensos contra patógenos que la mayoría de nosotros podemos combatir fácilmente. La identificación de este nuevo gen causante de la enfermedad ayudará a los clínicos a realizar un diagnóstico molecular rápido en los pacientes afectados, lo que permitirá que reciban tratamientos para salvar sus vidas más rápidamente”, añade. 

El gen NUDCD3, relacionado con la inmunidad adaptativa

En su trabajo, el equipo de investigadores estudió el caso de 2 pacientes con SCID  y  9 pacientes con síndrome de Omenn pertenecientes a cuatro familias. Ninguno de ellos presentaba variantes patogénicas en otros genes típicamente asociados con estos dos trastornos y todos ellos presentaban mutaciones que afectan a la función de la proteína NUDCD3. Hasta ese momento, esta proteína no se había asociado a la función del sistema inmunitario.

Para determinar la posible causa de la inmunodeficiencia en estas familias, los autores analizaron células derivadas de los 11 pacientes. El equipo observó que las mutaciones en NUDCD3 provocan alteraciones en un proceso celular conocido como “recombinación V(D)J” que está relacionado con la generación de receptores y anticuerpos aleatorios, necesarios para un correcto funcionamiento de la inmunidad adaptativa del sistema inmunitario.

En un segundo paso, los autores generaron modelos de ratón con las mismas mutaciones en NUDCD3 que los pacientes y analizaron su función inmunitaria. Los investigadores encontraron que, mientras que los pacientes presentaban cuadros infecciosos graves, los modelos animales presentaron una inmunodeficiencia más leve. Esto sugiere que la función de NUDCD3 puede ser algo diferente en modelos animales, pero apoya la implicación de este gen en el funcionamiento del sistema inmunitario en mamíferos.

Implicaciones en el diagnóstico y el tratamiento de inmunodeficiencias severas

Los resultados de este nuevo trabajo suponen una importante mejora en el conocimiento de las causas genéticas de ciertos tipos de síndromes de inmunodeficiencia graves en pacientes pediátricos. “El SCID y el síndrome de Omenn son trastornos devastadores, que requieren tratamientos rápidos y complejos. Cuanto más podamos comprender sobre sus causas subyacentes, mejor podremos cuidar a los bebés afectados”, asegura la profesora Sophie Hambleton, autora del estudio e inmunóloga pediátrica en prácticas en el Great North Children’s Hospital.

Todavía se desconocen todos los mecanismos moleculares que relacionan las mutaciones en NUDCD3 con el desarrollo de la inmunodeficiencia presente en el SCID y el síndrome de Omenn. Sin embargo, conocer la implicación de estas mutaciones puede ayudar a realizar un diagnóstico más temprano en los pacientes. “Nuestro estudio se centra en llenar los vacíos para que las familias puedan disponer de un diagnóstico molecular mientras continuamos aprendiendo más sobre cómo funciona el sistema inmunitario en la salud y en la enfermedad.”, explica Hambleton.

Artículo original: Chen R, et al. NUDCD3 deficiency disrupts V(D)J recombination to cause SCID and Omenn syndrome. Sci Immunol. 2024 May 24;9(95):eade5705. doi: 10.1126/sciimmunol.ade5705.

Fuente: Genetic cause of rare childhood immune disorders discovered. Wellcome Sanger Institute https://www.sanger.ac.uk/news_item/genetic-cause-of-rare-childhood-immune-disorders-discovered/

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