El estudio genómico de más de 20000 pacientes con epilepsia identifica factores genéticos implicados en la enfermedad y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tratamientos.
La epilepsia, uno de los trastornos neurológicos más frecuentes, tiene una importante base genética. En los últimos años, los avances en las técnicas de secuenciación, han facilitado la identificación de variantes genéticas relacionadas con las epilepsias y se conocen más de 130 genes relacionados con la enfermedad. Sin embargo, obtener una imagen completa de los factores genéticos que intervienen en esta condición es complejo, debido tanto a la heterogeneidad clínica de la enfermedad y diversidad de tipos, como a la diversidad de genes implicados.
El proyecto Epi25, colaboración internacional que reúne a más de 200 investigadores de 40 cohortes de investigación de todo el mundo, lidera el mayor esfuerzo hasta la fecha en la investigación genómica de la epilepsia. Sus últimos resultados, que incluyen la secuenciación de los exomas de casi 21000 pacientes, ha identificado nuevas variantes raras y genes específicos relacionados con diferentes subtipos de epilepsia. Los resultados se han publicado en Nature Neuroscience.
“Estos conocimientos genéticos proporcionan puntos de partida basados en datos para esclarecer la biología de las epilepsias, lo que a su vez debería ayudar a impulsar futuros avances en el diagnóstico y el tratamiento adaptados a cada subtipo”, ha destacado Benjamin Neale, investigador del Instituto Broad del Instituto Tecnológico de Massachusetts y la Universidad de Harvard, que ha participado en el estudio.
El estudio genómico define un mapa más preciso para la epilepsia
La aproximación del proyecto Epi25, que se ha marcado como objetivo secuenciar 25000 pacientes, permite no solo estudiar variantes genéticas comunes, sino también aquellas extremadamente raras, conocidas como variantes ultrararas que son difíciles de detectar en estudios de menor tamaño.
Para el estudio los investigadores analizaron el exoma completo (parte codificante del genoma) en un total de 54423 individuos, de los cuales 20979 eran pacientes con epilepsia y 33444 eran controles. En la muestra se incluyeron personas de diferentes grupos de ascendencia genética y con diversos subtipos de epilepsia, lo que permitió un análisis más robusto de variantes genéticas ultrararas asociadas a la enfermedad.
El análisis permitió identificar siete genes individuales (NEXMIF, SCN1A, SYNGAP1, STXBP1, WDR45, DEPDC5 y NPRL3) y seis genes pertenecientes a familias génicas o complejos proteicos (NPRL2, SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABRB2 y GABRG2) asociados a la epilepsia. Entre ellos, los principales candidatos son genes que codifican proteínas relacionadas con los canales iónicos, implicados en la transmisión de señales nerviosas, lo que sugiere que las alteraciones en estos canales pueden desempeñar un papel clave en múltiples subtipos de epilepsia, incluidos los más severos, como las encefalopatías epilépticas del desarrollo.
El equipo también identificó algunas variantes genéticas asociadas a ciertos subtipos de epilepsia. Por ejemplo, el gen DEPDC5, que forma parte del complejo proteico GATOR1, mostró una fuerte asociación con la epilepsia focal no adquirida, reforzada al considerar otros dos genes relacionados con el complejo. Otros genes como NEXMIF, SCN1A, SYNGAP1, STX1B y WDR45 se asociaron con las encefalopatías epilépticas del desarrollo. Este descubrimiento refuerza la idea de que diferentes mecanismos genéticos pueden estar involucrados en la manifestación de subtipos específicos de la enfermedad.
Otro resultado relevante fue la identificación de variantes ultrararas en genes previamente asociados a otros trastornos del neurodesarrollo, lo que sugiere una superposición genética entre la epilepsia y otras condiciones como los trastornos del espectro autista.
Impacto en diagnóstico y tratamiento
Los resultados del estudio genómico, el mayor hasta la fecha, amplían el conocimiento sobre las bases genéticas de la epilepsia y ofrecen información relevante para mejorar el diagnóstico y futuro desarrollo de tratamientos. En cuanto al diagnóstico genético de la epilepsia, los resultados podrían derivar en la realización de pruebas genéticas más precisas y adecuadas para cada subtipo de la enfermedad. Por ejemplo, una de las nuevas asociaciones genéticas identificadas implica a la familia de genes PDE, específicamente con la epilepsia focal no adquirida. Y las nuevas variantes identificadas podrían dirigir hacia tratamientos más personalizados.
“Los esfuerzos de secuenciación y genotipado en curso, junto con la cada vez mayor escala de los estudios de asociación genética, seguirán ampliando y perfeccionando la comprensión de la arquitectura genética de la epilepsia, delineando procesos fisiopatológicos subyacentes específicos y, con suerte, permitiendo avanzar hacia enfoques de tratamiento más específicos”, concluyen los investigadores el estudio.
Artículo científico: Epi25 Collaborative. Exome sequencing of 20,979 individuals with epilepsy reveals shared and distinct ultra-rare genetic risk across disorder subtypes. Nat Neurosci 27, 1864–1879 (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01747-8
Fuente: Largest-ever genetic study of epilepsy finds possible therapeutic targets. https://www.broadinstitute.org/news/largest-ever-genetic-study-epilepsy-finds-possible-therapeutic-targets
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