Con motivo del 25 aniversario de su conocido artículo sobre las características del cáncer, The Hallmarks of Cancer, Cell ha dedicado un número especial a revisar cómo ha cambiado la investigación oncológica.
El cáncer ha pasado de considerarse una masa aislada de células en proliferación, a entenderse como un sistema dinámico capaz de comunicarse con su entorno, adaptarse a los tratamientos y reorganizar la fisiología del organismo para favorecer su supervivencia.
En enero del año 2000, la investigación del cáncer experimentó un punto de inflexión. Robert Weinberg y Douglas Hanahan publicaron un artículo que marcaría un antes y un después: «The Hallmarks of Cancer«. Los investigadores analizaron y concentraron décadas de observaciones sobre el cáncer en seis características o capacidades funcionales que definían la esencia de un tumor. Crearon, por primera vez, un lenguaje universal para entender la complejidad de esta enfermedad.
Un cuarto de siglo después, el escenario es muy diferente. En distintos tipos de cáncer se ha pasado de una oncología basada en el «ensayo y error», que trata la enfermedad de forma global, a una medicina de precisión que se extiende más allá del diagnóstico y del tratamiento y cada vez está más presente en la prevención.
Gracias a la ruta marcada por Weinberg y Hanahan se han conseguido avances que parecían inalcanzables. Un hito representativo es que, por primera vez, la supervivencia a cinco años para el conjunto de todos los tipos de cáncer ha superado el 70% en registros como los de Estados Unidos. Otro ejemplo es el desarrollo de la inmunoterapia, que ha permitido aumentar la esperanza de vida en pacientes con tumores avanzados que antes carecían de opciones, como es el caso del carcinoma hepatocelular.
Para celebrar los recientes 25 años, la revista Cell, donde se publicó el conocido artículo, ha publicado un número especial, centrado en cómo ha cambiado la investigación y tratamiento del cáncer desde entonces. Marcando como urgencias globales el aumento de la incidencia de la enfermedad en adultos jóvenes y la aparición de nuevas formas de resistencia a tratamientos, la nueva perspectiva del cáncer busca unificar los últimos resultados en genómica, metabolismo y ecología celular para guiar la próxima generación de terapias.
Las características del cáncer: entonces y ahora
El artículo del año 2000 se centraba en seis características adquiridas por las células cancerosas: la capacidad de generar sus propias señales de crecimiento, la insensibilidad a los frenos celulares, la evasión de la muerte programada o apoptosis, la inmortalidad replicativa, la inducción de vasos sanguíneos para nutrirse y, finalmente, la habilidad para invadir otros tejidos y metastatizar.
El modelo actual, sin embargo, ofrece una visión mucho más amplia, organizada en diferentes ejes interconectados. A las características funcionales, habilidades que el cáncer adquiere para sobrevivir y propagarse se suman la desregulación del metabolismo energético para sostener el crecimiento, la evasión del sistema inmunitario y, la más reciente, el desbloqueo de la plasticidad fenotípica. Esta última describe la capacidad de las células tumorales para cambiar de estado, recuperar programas propios de etapas más inmaduras o adoptar nuevas identidades que favorecen la progresión tumoral y la resistencia a los tratamientos.
Las habilidades mencionadas necesitan de características facilitadoras que funcionen como «motores» de la enfermedad. En este grupo, a la inestabilidad genómica y la inflamación crónica se han sumado más recientemente nuevos catalizadores: la inervación, el microbioma y la reprogramación epigenética.
Finalmente, las células tumorales no funcionan de forma aislada. Forman parte de un ecosistema o microambiente tumoral. En este escenario, el tumor recluta fibroblastos, células vasculares y células inmunitarias para que actúen en su beneficio. Incluso las neuronas y las células senescentes (células que han dejado de dividirse pero que siguen secretando potentes factores de señalización) se convierten en aliados para facilitar el crecimiento y la resistencia a las terapias.
Bajo el modelo más actual el cáncer se entiende como un sistema dinámico en el que los tumores adquieren capacidades y las reorganizan en función de las presiones del entorno, como los tratamientos o la respuesta inmunitaria. En este marco, el comportamiento tumoral no depende únicamente de las mutaciones.
En resumen, el modelo actual redefine el cáncer como un sistema adaptativo complejo, con implicaciones directas en cómo diseñar las terapias del futuro.
La inteligencia artificial en la nueva oncología
Durante estos 25 años, en paralelo a la evolución de las características del cáncer se han multiplicado las formas de observarlo. Genoma, transcriptoma, alteraciones epigenéticas, arquitectura espacial, relación con el sistema inmunitario, metabolismo, microbioma, evolución… Los datos proceden de múltiples capas biológicas que interactúan entre sí y que cambian con el tiempo. Una complejidad que exige herramientas capaces de integrar patrones que no siempre son evidentes al analizar cada capa por separado.
En este escenario, la inteligencia artificial también ha evolucionado desde entrenar algoritmos para detectar una lesión en una imagen médica a construir modelos que integren datos heterogéneos y ayuden a interpretar el cáncer como un sistema dinámico.
En cierto modo, la IA continúa la historia iniciada por las características del cáncer. Weinberg y Hanahan simplificaron la complejidad del cáncer en principios comprensibles y ahora los modelos basados en IA analizan la complejidad para encontrar soluciones diagnósticas o terapéuticas.
Dentro de las diferentes aproximaciones basadas en IA los modelos generativos representan uno de los avances más prometedores. A diferencia de los modelos tradicionales, diseñados para resolver tareas concretas, estos sistemas pueden aprender patrones complejos a partir de grandes conjuntos de datos y generar nuevas hipótesis, simulaciones o predicciones. En cáncer, esto abre la posibilidad de conectar información clínica, molecular, histológica y experimental para anticipar comportamientos que no serían evidentes al analizar cada dato por separado.
IA en diagnóstico y desarrollo terapéutico
En cuanto al diagnóstico del cáncer, las herramientas basadas en IA ya han mostrado utilidad en el análisis de mamografías, biopsias digitales, imágenes radiológicas y ADN tumoral circulante. El siguiente salto conceptual es extraer información adicional de esas pruebas. Es decir, además de detectar si hay cáncer, inferir características moleculares, estimar pronóstico o identificar patrones asociados a respuesta terapéutica.
Esto último conecta con la selección de tratamientos. Algunos modelos integran datos genómicos, imágenes y variables clínicas para orientar decisiones terapéuticas o identificar qué pacientes podrían beneficiarse de una intensificación del tratamiento. Otros sistemas exploran la predicción de respuesta a inmunoterapia o el emparejamiento de pacientes con ensayos clínicos, reduciendo el tiempo necesario para revisar criterios complejos.
Otra aplicación especialmente relevante es el diseño de nuevas terapias. Los modelos generativos pueden ayudar a priorizar dianas, simular perturbaciones celulares o proponer moléculas candidatas antes de iniciar experimentos largos y costosos. En lugar de probar miles de opciones casi a ciegas, estos sistemas podrían orientar qué combinaciones tienen más sentido biológico según el estado celular, el contexto tisular o el microambiente tumoral.
Aun así, el entusiasmo por el potencial de la IA en oncología debe ir acompañado de cautela. Los modelos pueden producir resultados plausibles pero incorrectos, por lo que sus predicciones necesitan validación experimental y clínica. Además, su incorporación a la práctica médica requiere que se resuelvan problemas de interpretación, regulación, sesgos y privacidad, entre otros. Como en otras disciplinas médicas, en oncología, la IA no puede entenderse como sustituto del criterio clínico, sino como una herramienta para ampliar la capacidad de análisis y tomar decisiones mejor informadas.
Retos pendientes: resistencia al tratamiento, prevención y nuevas estrategias terapéuticas
A pesar de los avances logrados en estos 25 años, el cáncer sigue siendo una enfermedad difícil de anticipar, tratar y controlar de forma duradera. Una de las ideas que atraviesa el número especial de Cell es que cada respuesta abre nuevas preguntas. La mejora de la supervivencia global convive con desigualdades importantes según el tipo de tumor, lo avanzado que está en el momento del diagnóstico, el acceso al tratamiento o el contexto socioeconómico. Además, cuanto más se conoce la biología del cáncer, más evidente resulta su capacidad para adaptarse.
La recopilación de Cell señala marca como uno de los retos más urgentes la aparición de cáncer en adultos jóvenes. El artículo dedicado a este tema señala que los tumores diagnosticados antes de los 50 años están aumentando a escala global, con efectos generacionales que apuntan a exposiciones o cambios ambientales todavía mal comprendidos. El problema es clínico, epidemiológico y biológico. Para avanzar a una prevención más precisa será necesario identificar qué factores están impulsando este aumento en el cáncer y cómo se traducen en alteraciones celulares concretas.
Otro desafío importante es la resistencia a los tratamientos. Las terapias dirigidas y la inmunoterapia han cambiado el pronóstico de muchos tumores, pero rara vez eliminan por completo la capacidad del cáncer para reorganizarse. La heterogeneidad intratumoral, las variaciones epigenéticas, los cambios en el microambiente y la presión selectiva de los fármacos hacen que el tumor pueda escapar incluso cuando la diana inicial parecía bien definida. Por eso, una de las líneas más prometedoras es diseñar ensayos capaces de seguir la evolución del tumor en tiempo real, mediante biopsias líquidas, perfiles multi-ómicos y análisis longitudinales.
En este contexto, gana fuerza la idea de atacar varias características del cáncer de forma simultánea. La revisión de Hanahan plantea que las combinaciones terapéuticas del futuro deberán diseñarse con lógica mecanística, seleccionando intervenciones que bloqueen rutas complementarias y dificulten la aparición de resistencias. Ejemplos de esta estrategia son la combinación de inhibidores de angiogénesis e inmunoterapia, el uso de inhibidores de PARP en tumores con defectos de reparación del ADN, o las aproximaciones que buscan reprogramar el microambiente tumoral para hacerlo menos inmunosupresor.
El especial también destaca las estrategias dirigidas al microbioma. En tumores sólidos, varios ensayos recientes con trasplante de microbiota fecal han sugerido que modificar el ecosistema intestinal puede mejorar la respuesta a inhibidores de puntos de control inmunitario en cáncer renal, melanoma y cáncer de pulmón no microcítico. Aunque todavía hacen falta estudios más amplios y estandarizados, estos resultados refuerzan una idea de que el cáncer depende de otros factores más allá de las células tumorales.
De las características del cáncer al objetivo de anticiparse al tumor
Después de 25 años de avances, una de las principales conclusiones es que el cáncer es una entidad dinámica y rara vez permanece quieto. El cáncer evoluciona, se adapta y modifica su comportamiento según factores como el tejido en el que crece o el microambiente que lo rodea. Por esta razón, en paralelo a elegir dianas moleculares y bloquearlas las estrategias del futuro tendrán que anticipar cómo responderá el sistema tumoral en su conjunto. Esto exigirá ensayos clínicos más adaptativos, capaces de incorporar información durante el curso de la enfermedad y modelos que integren datos moleculares, celulares, clínicos y ambientales para orientar decisiones cada vez más precisas.
En cierto modo, el futuro de la oncología dependerá menos de acumular conocimiento y más de convertirlo en información útil y accionable. Por ejemplo, un gran reto será utilizar mejor los fármacos: en el momento adecuado, en el paciente adecuado y frente al estado biológico concreto del tumor. Es decir, desarrollar la medicina de precisión para el tratamiento de tumores. En este contexto, la oncología de precisión deberá ir más allá de seleccionar un tratamiento según una mutación. Implicará interpretar el estado completo del sistema tumoral y anticipar sus posibles rutas de escape.
El conocimiento acumulado durante estas décadas ha permitido entender mejor qué necesita un tumor para crecer, resistir y extenderse. El gran desafío será anticiparse a sus movimientos, para que no pueda avanzar.
Bibliografía
Hallmarks of Cancer. 25th anniversary https://www.cell.com/cell/issue?pii=S0092-8674(25)X0009-X
Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70. DOI: 10.1016/s0092-8674(00)81683-9
