La proteína Capicua ha sido identificada como clave en la resistencia y progresión de tumores pulmonares con mutaciones en KRAS y TP53
La identificación de alteraciones en Capicua permite anticipar la aparición de resistencias a tratamientos dirigidos a tratar determinados cánceres de pulmón
El laboratorio del Dr. Matthias Drosten, investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-USAL-FICUS), especializado en mejorar la comprensión de la biología del cáncer de pulmón y el diseño de tratamientos dirigidos a este tipo de cáncer, ha identificado el papel de la proteína Capicua en el desarrollo y la resistencia terapéutica de los tumores pulmonares que tienen mutaciones genéticas en los genes KRAS y TP53.
El estudio, publicado en EMBO Molecular Medicine, demuestra que la proteína Capicua actúa como una barrera natural para la formación de tumores pulmonares. Esta proteína frena la transformación maligna causada por alteraciones genéticas frecuentes en pacientes de cáncer de pulmón. Asimismo, el estudio señala que los tumores pulmonares pueden superar esa barrera natural a través de ganancias en el número de copias del gen KRAS, un proceso que resulta innecesario tras la pérdida de Capicua.
En este contexto, el equipo de Drosten prueba que la pérdida de Capicua contribuye directamente a la resistencia de tratamientos. Sin embargo, la investigación también abre nuevas vías terapéuticas: la restauración de la actividad represora de Capicua o el ataque a factores que compensan su pérdida pueden revertir la proliferación tumoral y restaurar la sensibilidad a los medicamentos.
“Hemos descubierto que Capicua es mucho más que un simple actor secundario en la vía oncogénica de KRAS. Abre nuevas oportunidades para intervenir en fases tempranas de la enfermedad”, subraya el Dr. Matthias Drosten. “Una vez perdida su función de represión, el crecimiento tumoral se dispara y, además, aparecen resistencias a fármacos que antes eran efectivos”, añade.
Un reto clínico, una vulnerabilidad del cáncer de pulmón y una oportunidad terapéutica
KRAS es uno de los oncogenes más estudiados y responsable del 30% de los cánceres humanos que, hasta hace poco, era considerado “intratable”. Si bien existen terapias dirigidas actualmente aprobadas, la mayoría de los tumores acaban desarrollando resistencia.
Este descubrimiento tiene implicaciones importantes para la selección y el tratamiento de pacientes. La identificación de mutaciones o alteraciones funcionales en Capicua permite anticipar la aparición de resistencias y diseñar tratamientos personalizados basados en el perfil molecular de cada tumor. En paralelo, los resultados refuerzan la relevancia de la investigación multidisciplinar y el uso de modelos experimentales avanzados como parte de la estrategia para desvelar los mecanismos de resistencia y progresión tumoral.
En este sentido, Irene Ballesteros-González, primera autora del estudio, subraya que “gracias a los modelos experimentales empleados en esta investigación se han podido probar combinaciones farmacológicas. Además, se ha demostrado que la reactivación de Capicua, así como el uso de inhibidores metabólicos específicos, puede volver a sensibilizar los tumores resistentes a los fármacos convencionales”.
El equipo ha realizado experimentos con modelos animales, empleando ratones genéticamente modificados para replicar las mutaciones observadas en cánceres humanos. Estas investigaciones permitieron estudiar de manera controlada el impacto de la pérdida funcional de Capicua y de la amplificación de KRAS en el desarrollo tumoral, así como testar nuevas estrategias terapéuticas. Todos los protocolos con animales fueron aprobados por los comités éticos pertinentes y cumplieron con las regulaciones internacionales sobre bienestar animal.
Referencia científica
Ballesteros-González I, et al. The repressor Capicua is a barrier to lung tumor development driven by Kras/Trp53 mutations. EMBO Mol Med. 2025 Nov 11. doi: 10.1038/s44321-025-00326-z.
