El hígado es el único órgano sólido con capacidad regenerativa en mamíferos. A diferencia de la mayor parte de células diferenciadas, los hepatocitos, que constituyen la mayor parte de tejido hepático, pueden aumentar de tamaño y proliferar para renovar el hígado cuando éste sufre daños. En los últimos años se han descrito algunos de los mecanismos que intervienen en este proceso. No obstante, todavía quedan muchos detalles por conocer sobre cómo se regulan los genes implicados.
Un reciente estudio de la Universidad Abu Dhabi de Nueva York y la Facultad de Medicina de la Universidad Mount Sinai, acaba de aportar nuevas claves sobre cómo se produce la regeneración hepática al identificar cómo interactúan dos mecanismos epigenéticos implicados en el proceso y cómo uno de ellos puede compensar la ausencia del otro.
El epigenoma de una célula es el conjunto de modificaciones químicas del ADN o de las proteínas histonas que regula la actividad del genoma, es decir, qué genes se expresan, en qué intensidad y cuándo lo hacen. Dentro de los mecanismos epigenéticos, la metilación del genoma y la modificación de histonas, las proteínas alrededor de las cuales se compacta el ADN, son los más conocidos. La metilación del ADN, que consiste en la adición de grupos metilo en ciertas posiciones del genoma, interviene en la regulación de la expresión génica, pero afecta sobre todo a regiones no codificantes del genoma, donde favorece la supresión de elementos transponibles que, de activarse, podrían movilizarse a otras zonas del genoma y alterar su estructura y función. Las modificaciones de las histonas, que constituyen un código propio de activación o desactivación de genes, están relacionadas con la plasticidad y dinamismo para regular la expresión génica.
La regeneración tisular como respuesta a los daños es un proceso complejo que requiere la acción coordinada de múltiples genes. Diferentes estudios han encontrado que la regeneración va acompañada de cambios epigenéticos. Sin embargo, se desconoce cómo cooperan los diferentes mecanismos epigenéticos en este proceso.
Para investigar el papel del epigenoma en la regeneración hepática los investigadores utilizaron un modelo en ratón de regeneración hepática, que consiste en la escisión quirúrgica de dos tercios del hígado para inducir la activación de los hepatocitos.
El primer paso del equipo fue analizar los perfiles de expresión asociados a la regeneración del hígado. Mediante esta aproximación el equipo encontró que los patrones de expresión de dos elementos claves para el mantenimiento de la metilación del ADN, el regulador epigenético URHF1, y la enzima DNMT1, muestran un incremento significativo de expresión 40 horas tras la cirugía y vuelven al estado basal 96 horas después. Estudios previos del equipo habían demostrado que uhrf1 es un regulador importante de genes del ciclo celular y desarrollo del hígado en pez zebra, lo que apuntaba a un papel relevante de URHF1 en la regeneración hepática en mamíferos.
Para determinar el papel de URHF1 en la regeneración del hígado, los investigadores generaron ratones que carecían de este gen de forma específica en las células hepáticas. Sorprendentemente, el equipo observó que estos ratones carentes de URHF1 en el hígado no mostraban alteraciones aparentes en el tejido hepático, tal y como ocurría en pez cebra. El análisis molecular detectó una reducción en la metilación del genoma. Sin embargo, estos cambios en la metilación no se traducían en cambios significativos en la expresión de genes relacionados con la regulación hepática en situación normal, ni con la activación de elementos transponibles.
La siguiente pregunta de los investigadores fue qué evaluar la regeneración hepática en ausencia de URHF1. Al eliminar parte del hígado en ratones que carecían de actividad URHF1 en este tejido, el equipo observó que los genes relacionados con la regeneración del hígado se activaban de forma temprana y se inducía la renovación del tejido. Los investigadores proponen que esto es posible gracias a un mecanismo de compensación epigenética que hace que algunas modificaciones de histonas se redistribuyan desde los promotores de los genes implicados en la regeneración hacia los transposones. Esta redistribución, que previene la activación de los elementos transponibles que podría alterar el funcionamiento del genoma, activa la expresión de genes que son necesarios para la regeneración del hígado.
El genoma de un organismo incluye la información necesaria para construir y mantener dicho organismo. Sin embargo, por encima del ADN existe otro nivel de regulación de la actividad y mantenimiento del genoma que interviene en procesos tan vitales como el desarrollo embrionario o la regeneración. Los resultados del trabajo muestran cómo un mecanismo epigenético (en este caso la modificación de las histonas) puede compensar la ausencia de otro (la metilación del ADN). En el contexto de la regeneración hepática estos resultados pueden tener relevancia terapéutica, puesto que ya existen fármacos que regulan la metilación del genoma.
“Cuando H3K2me3 compensa por la pérdida de metilación del ADN, esto resulta en un ambiente epigenético favorable para la regeneración del hígado”, señala Kirsten Sadler Edepli, profesora asociada en la Universidad Abu Dhabi de Nueva York y directora del trabajo. “Será emocionante explorar si los fármacos que pueden modificar el epigenoma tienen el potencial de inducir compensación epigenética y aumentar la capacidad del hígado de regenerar en casos de enfermedades hepáticas o fallo hepático”.
Investigación original: Wang S, et al. Epigenetic Compensation Promotes Liver Regeneration. Dev Cell. 2019. Doi: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2019.05.034
Fuente: Researchers Unlock the Secrets of Liver Regeneration. https://nyuad.nyu.edu/en/news/latest-news/science-and-technology/2019/june/liver-regeneration.html
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